近期，西湖大學楊劍教授課題組開發了一種名為 gsMap 的新方法，能夠以單細胞水平解析度識別出與複雜疾病相關的細胞，並明確它們在組織中的分佈情況。
他們透過整合空間轉錄組學資料和全基因組關聯研究資料，將人類複雜性狀和疾病相關細胞的空間分佈進行精確定位，揭示了不同腦區中與精神分裂症、抑鬱症等性狀相關神經元的空間模式差異。
值得一提的是，這種方法具有極高的靈活性。在這項研究中，既使用了人類全基因組研究的資料，也涉及了小鼠胚胎、成年小鼠大腦以及獼猴大腦皮層的空間轉錄組學資料。
這表明該方法可以跨越不同物種，甚至不僅限於人類研究。該技術為複雜疾病的診斷、治療和研究提供指導，並有望應用於製藥領域。目前，該方法已在 GitHub 開源，方便該技術應用在更廣泛的領域。
圖丨從左至右依次為：西湖大學博士生宋立陽、楊劍教授、博士生陳文浩（來源：楊劍）
近日，相關論文以《與人類複雜性狀相關細胞的空間分辨對映》（Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits）為題發表在 Nature[1]。
西湖大學博士研究生宋立陽和陳文浩是共同第一作者，楊劍教授是通訊作者。
圖丨相關論文（來源：Nature）
複雜疾病的研究和治療充滿挑戰，尤其是精神類疾病。儘管研究人員已經開展了大量相關研究，但要確定究竟有多少基因是易感基因，仍然是一個巨大的挑戰（注：易感基因是指那些在某些情況下，由於其功能或表達的差異，就會使一些人更容易患上特定疾病的基因）。
複雜性狀或複雜疾病的遺傳基礎可能比我們想象的更為複雜。以精神分裂症為例，其易感基因數量眾多，實際上，並沒有哪個基因的效應顯著到足以解釋整個疾病。
全基因組關聯研究提供的重要突破在於，它能夠在大規模人群中透過 DNA 測序來尋找與疾病相關的基因變異。
相關研究表明，對於精神分裂症至少已經定位到幾百個易感基因。然而問題在於，這些基因究竟在身體的哪個部位、哪些細胞中發揮作用，從而影響疾病的發生和發展，目前尚不清晰。
圖丨將人類的複雜特徵對映到小鼠胚胎上（來源：Nature）
空間轉錄組學技術可以對組織切片進行高精度檢測，精度可以達到單個細胞級別。透過對細胞進行檢測，能夠了解基因表達的活躍程度，包括哪些基因上調和下調，哪些基因在活躍表達，以及哪些基因處於關閉狀態。每個細胞都可以透過一組基因表達標籤進行識別，這相當於為細胞提供了獨特而精準的標識“專屬標記”。
gsMap（genetically informed spatial mapping of cells for complex traits）方法正是基於全基因組關聯研究和空間轉錄組學資料。它以基因為橋樑，將基因與疾病之間的關聯以及基因在細胞空間分佈之間的關係結合起來，從而揭示出與疾病最相關的細胞。
楊劍表示：“透過空間轉錄組學資料，能夠繪製出每個細胞內部基因表達的活躍狀態圖。”
實際上這是一個溯源的過程：如果某個細胞中高表達的基因與疾病易感基因的重疊比例越高，這個細胞就可能與疾病越相關。該團隊透過統計學方法，對空間轉錄組資料中的所有細胞進行掃描，找出與疾病最相關的細胞群體。
研究的結果並非一蹴而就，而是在不斷探索中迭代而來。實際上，研究人員開發的第一個版本效果並不理想，主要原因在於建模時過於理想化，沒有充分考慮到實際資料的質量問題。
當時，他們使用的空間轉錄組資料，由於其存在大量缺失值和噪聲較多，使得最初的設計方案在實際應用中效果不佳。
為了解決這些問題，研究人員多次調整方案，包括引入圖神經網路的 AI 方法來對資料進行降噪處理，進而提升資料的信噪比。
改進後的方案測試結果效果良好。楊劍指出，未來隨著 AI 融入和技術進步，其在處理各類資料時將變得更加高效，效能也會更加強大。
圖丨與智商、精神分裂症和抑鬱症相關神經細胞在成年小鼠大腦中的空間分佈（來源：Nature）
這項研究為了解與複雜疾病密切相關的具體細胞提供了新方法，併為複雜疾病的診斷、治療和研究提供指導。
一方面，該技術有望在複雜疾病相關的製藥領域發揮重要作用。一旦明確哪些細胞與特定疾病最相關，透過一系列實驗驗證，有助於藥物的精準遞送。
具體而言，藥物的作用將不再侷限於人體全身，而是精準地作用於特定的細胞。不僅能大量減少用藥量，顯著降低藥物副作用，還有望因精準遞送和區域性藥量充足提升而藥效。
另一方面，透過整合組學資料，能夠更精準地定位疾病的易感基因，這一資訊對於創新藥物的研發至關重要。
楊劍解釋說道：“當創新藥物進入臨床試驗階段時，如果能夠明確它與疾病的關聯性，那麼藥物在臨床試驗中的成功率將大大提高。”
實際上，任何從事空間轉錄組學資料研究的領域都可以運用這種方法，來探究空間轉錄組資料中相關疾病與哪些細胞最為相關。據瞭解，已經有植物育種領域的研究人員應用這種方法，基於此，未來動物育種領域也可能是應用方向之一。
“這就像開啟了新的大門，而目前我們所做的還只是初步探索。未來，隨著空間轉錄組學技術在更多物種中的應用，有望能夠把人類複雜疾病的研究拓展到其他動物模型，甚至可以覆蓋人類的不同發育階段。”楊劍表示。
儘管目前人類成年大腦、胚胎以及各種臟器的空間轉錄組學資料還相對匱乏，但該團隊認為，隨著技術的發展和資料的積累，這一領域的研究將不斷深入。未來有望在全身各個部位、不同發育時期精準定位出與疾病最相關的細胞，進而實現真正的“時空定位”。
參考資料：
1.Song, L., Chen, W., Hou, J. et al. Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08757-x
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