膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，分為肌肉浸潤性（MIBC）和非肌肉浸潤性（NMIBC）兩種亞型。NMIBC佔新診斷病例的約75%，其中約20%會進展為MIBC。而且，NMIBC患者治療後複發率在50-70%，MIBC患者在膀胱切除術後5年內複發率高達50%。當前一線鉑類化療的有效率僅36-65%，無法改善患者總生存期。雖然卡介苗灌注和免疫檢查點抑制劑等免疫療法有一定前景，但仍急需更有效的藥物來遏制腫瘤復發和進展。
在這樣嚴峻的治療現狀下，一項發表於Commun Biol的研究Mannose inhibits PKM2 lactylation to induce pyroptosis in bladder cancer and activate antitumor immune responses為膀胱癌治療帶來了新曙光。研究發現，甘露糖這種天然存在於各種植物和水果中的單糖，對膀胱癌有著顯著的抑制作用。
甘露糖在人體內主要經泌尿系統排洩，並在膀胱中積累，這使其在治療泌尿系統疾病方面具有獨特優勢。此前研究已證實它對大腸桿菌等引起的尿路感染有效，安全性和生物相容性良好。而且在多種癌症中，甘露糖都展現出了抗腫瘤效果，但其在膀胱癌中的作用機制尚不明確。
甘露糖顯著抑制膀胱癌生長
研究人員首先評估了甘露糖對多種膀胱癌細胞系和尿路上皮細胞的影響。結果顯示，甘露糖能顯著抑制膀胱癌細胞系的生長，且與細胞內源性磷酸甘露糖異構酶（PMI）表達水平無關。在5637和UMUC3細胞中，甘露糖的半數抑制濃度（IC50）分別為45 mM和25 mM。細胞週期分析表明，甘露糖處理使細胞阻滯在G1/S期；同時，甘露糖還能促進細胞死亡，但並非透過啟用凋亡途徑。此外，甘露糖對患者來源的膀胱癌類器官生長也有抑制作用，在裸鼠體內實驗中，同樣證實了其對膀胱癌異種移植物生長的抑制效果，並且與順鉑、吡柔比星聯合使用時，能協同增強誘導細胞凋亡的作用。
靶向PKM2，抑制關鍵代謝過程
透過一系列實驗，研究人員發現甘露糖直接結合丙酮酸激酶M2（PKM2），這是一種關鍵的糖酵解調節酶。甘露糖與PKM2的活性口袋結合，抑制其酶活性，進而減少乳酸產生。代謝組學分析顯示，甘露糖處理後，細胞的糖酵解能力下降，丙酮酸和乳酸水平顯著降低，同時細胞ATP生成也受到抑制，但補充乳酸可部分恢復ATP水平。而且，甘露糖抑制了膀胱癌細胞和異種移植物中的整體乳酸化水平。
調節PKM2修飾，促進核轉位
在膀胱癌中，PKM2的K433位點是乳酸化位點。研究發現，甘露糖處理降低了PKM2的乳酸化水平，同時增加了其乙醯化水平。這種變化促進了PKM2的核轉位，因為PKM2 Y105磷酸化在乙醯化後對其核轉位至關重要，而甘露糖處理顯著增強了該位點的磷酸化。
啟用關鍵訊號通路，誘導細胞焦亡
進入細胞核的PKM2進一步激活了NF-κB通路。RNA測序和轉錄因子分析表明，甘露糖處理後的差異表達基因與NF-κB轉錄因子RELA（p65）和NFKB1（p50）顯著相關。實驗證實，甘露糖處理和外源性核PKM2表達均能啟用p50和p65。
同時，甘露糖處理增加了LDH釋放和脂質過氧化，細胞出現典型的焦亡特徵，表明甘露糖透過啟用NF-κB通路促進了細胞焦亡。進一步研究發現，甘露糖激活了NLRP1/Caspase-1/GSDMD/IL-1β依賴的焦亡途徑，該過程中相關蛋白的表達和切割增加，mRNA水平也上調。
啟用抗腫瘤免疫反應，增強免疫治療效果
在C57BL/6小鼠實驗中，甘露糖處理顯著抑制了MB49異種移植物的生長，且不影響小鼠體重和血糖水平。RNA測序和免疫浸潤評分顯示，甘露糖處理導致T細胞啟用、體液免疫反應增強和促炎反應增加。免疫組化染色進一步證實，甘露糖處理增加了細胞毒性CD8⁺ T細胞和單核細胞標記物的表達，同時降低了Pd-l1表達。而且，甘露糖與抗Pd-1抗體聯合使用，抗腫瘤效果顯著優於單獨使用甘露糖或抗Pd-1抗體。
綜上所述，這項研究表明甘露糖透過直接靶向PKM2，抑制其酶活性，減少乳酸產生，調節PKM2的乳酸化和乙醯化修飾，促進其核轉位，進而啟用NF-κB通路，誘導細胞焦亡，抑制腫瘤生長並激活抗腫瘤免疫反應，還能協同增強化療和免疫治療的效果。甘露糖作為一種天然單糖，具有良好的生物相容性和安全性，未來有望成為膀胱癌治療的新策略，為廣大膀胱癌患者帶來新的希望。
參考文獻：
Jin H, Wu P, Lv C, et al. Mannose inhibits PKM2 lactylation to induce pyroptosis in bladder cancer and activate antitumor immune responses. Commun Biol. 2025;8(1):689. Published 2025 May 1. doi:10.1038/s42003-025-08130-8
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