破解前列腺癌密碼：罕見生殖細胞變異的潛在價值

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

關鍵詞：前列腺癌；生殖細胞變異；遺傳風險；Nature Communications

前列腺癌是全球男性中第二常見的癌症，2022年估計有超過150萬新發病例和39.7萬例死亡。儘管大多數侷限性前列腺癌患者可以透過治療長期生存，但轉移性前列腺癌的5年生存率僅為30%，且許多患者因治療相關毒性而長期受苦。前列腺癌的發病機制涉及遺傳因素、體細胞突變和環境因素的複雜相互作用。研究表明，前列腺癌風險具有高度遺傳性，但全基因組關聯研究（GWAS）僅解釋了部分遺傳性。罕見蛋白編碼生殖細胞變異與疾病風險的關聯可能為理解機制和發現治療靶點提供重要線索【1】。

2025年2月19日，Jonathan Mitchell 等研究學者在Nature Communications 雜誌上發表了題為 Assessing the contribution of rare protein-coding germline variants to prostate cancer risk and severity in 37,184 cases 的研究論文【2】。本研究透過對超過37,000例前列腺癌患者和330,000名對照的全外顯子組和全基因組測序資料進行分析，揭示了多個與前列腺癌風險和嚴重程度相關的罕見生殖細胞變異，為臨床風險預測和治療策略提供了新的見解。

(如需原文，加healsana並備註20250219NC)

主要研究結果

本研究對來自五個佇列的37,184例前列腺癌患者和331,329名男性對照進行了一項薈萃分析，使用全外顯子組測序（WES）或全基因組測序（WGS）資料。

基因水平分析：

研究確認了四個基因（SAMHD1、BRCA2、ATM和CHEK2）中的罕見有害變異與前列腺癌風險增加相關（P < 1×10⁻⁸）。

BRCA2 和 ATM 的罕見蛋白截短變異（PTV）與前列腺癌風險的關聯最為顯著，OR值分別為3.23和2.92。
SAMHD1 的罕見有害變異也與前列腺癌風險增加相關（OR = 2.02，P = 2.36×10⁻¹¹）。
AOX1 的罕見有害變異與更嚴重的前列腺癌表現相關（OR = 2.60，P = 1.35×10⁻⁶）。

單變異水平分析：

研究發現 TERT 基因中的一個罕見錯義變異與顯著降低的前列腺癌風險相關（OR=0.13，P=4.67×10⁻¹⁰），並確認了其他三個基因（ANO7、SPDL1、AR）中的罕見非同義變異與降低風險相關，以及三個基因（HOXB13、CHEK2、BIK）中的變異與增加風險相關。

臨床意義：

這些發現為前列腺癌的遺傳風險預測提供了新的見解，並可能影響前列腺癌的篩查和治療決策。

圖. 森林圖，展示了與前列腺癌風險和嚴重程度相關的基因

編者按：

臨床意義和科研啟示：

本研究為前列腺癌的遺傳流行病學提供了新的視角，揭示了罕見生殖細胞變異在前列腺癌發病機制中的重要作用。這些發現不僅有助於完善前列腺癌的遺傳風險模型，還可能為精準醫療策略提供新的靶點。未來的研究應進一步驗證這些變異的臨床意義，並探索其在不同種族背景下的適用性。此外，結合罕見變異與已知的常見變異，有望開發更精準的前列腺癌風險預測工具，為個體化篩查和治療提供支援。

參考文獻：

【1】Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021).

【2】https://doi.org/10.1038/s41467-025-56944-1

編輯：Amber Wang，微訊號：Healsana；加好友請註明理由。助理：ChatGPT

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