對於不少打工人來說，一天的精氣神都藏在早上的那杯咖啡裡。不來一口，渾身不得勁，腦子都運轉不起來。更別說各種研究也“撐腰”了：適量喝咖啡能降低心血管疾病風險、延緩記憶力衰退、甚至還能緩解抑鬱情緒。這不，咖啡幾乎成了現代人“續命水”的代名詞。
但就在大家安心“續命”的時候，來自哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院的研究團隊發表於European Journal of Nutrition的一項重磅研究[1]，突然潑來一盆冷水——長期血漿咖啡因水平較高，與肺癌風險增加54％顯著相關！
基因為咖啡因“暗渡陳倉”
為了探究血漿咖啡因水平是否與癌症風險存在因果關係，研究團隊採用了MR方法。這個方法能借助基因在出生時的“隨機分佈”特性，來幫助我們判斷某個風險因素（比如咖啡因）到底是“巧合”關聯，還是“真有因果”。
事實上，咖啡因在人體內的代謝主要靠CYP1A2酶完成，而這個酶的活性又受一個上游基因——AHR（芳香烴受體）的調控。研究團隊篩選出8個與血漿咖啡因水平密切相關的SNP（基因位點），以此作為“工具變數”，正式開展MR分析。
那麼。咖啡因究竟為何“翻車”？對此，研究者也提出了其中潛在的機制：
其一，抗氧化能力的下降被認為是促進肺部細胞發生癌變的關鍵路徑之一。一旦咖啡因削弱了抗氧化系統，細胞更容易受到氧化應激和DNA損傷，從而可能提高癌症風險。
另外，咖啡因還有一個“隱蔽身份”——ATM激酶的抑制劑。ATM激酶是細胞應對DNA損傷的重要訊號分子之一。一旦DNA受損，ATM就會啟動p53通路，引導受損細胞走向“自我毀滅”。然而，當咖啡因抑制了ATM的活性，p53的作用就無法正常發揮，細胞凋亡被抑制，異常細胞可能得以逃脫清除機制並進一步演化為腫瘤細胞。
據研究作者稱，這是迄今為止對芬蘭人群開展的最大規模MR研究之一。總的來說，這項研究提供了長期較高血漿咖啡因水平與肺癌風險增加之間的因果關聯的證據，且這種遺傳證據不太受水平多效性的影響。
咖啡喝多了真的安全嗎？
值得注意的是，上述研究聚焦的並不是“咖啡”本身，而是其最核心的功能性成分——咖啡因。這是因為咖啡因不僅是咖啡中含量最豐富的活性物質，更是影響神經系統、代謝功能、心血管健康等多個方面的關鍵因子。
此前我們也提到，咖啡因的代謝主要依賴肝臟中的CYP1A2酶系。然而，CYP1A2的活性在個體之間存在顯著差異，有些人代謝咖啡因很快，有些人則代謝緩慢。這種酶活性的差異意味著：即使攝入相同量的咖啡，不同個體的血漿咖啡因濃度也可能相差甚遠，從而帶來不同的健康影響風險。
說到這，很多人可能會產生一個實際而困擾的問題——既然血漿咖啡因濃度難以日常檢測，那到底每天喝幾杯咖啡算“危險”？
對此，一項發表於Nature子刊 Scientific Reports的研究[2]提供了一個參考視角。這項研究嘗試將“咖啡攝入量”與“癌症風險”進行量化分析，結果發現：咖啡攝入量與肺癌風險之間存在顯著正相關。與不喝咖啡的人群相比，常規飲用咖啡者罹患肺癌的風險上升了28％。
這意味著，即使是日常“多喝一杯”的小習慣，也可能悄悄推高健康風險。
至於為何咖啡可能與肺癌有關，研究者提出了一種可能的解釋：咖啡中某些生物活性成分，可能在不知不覺中影響著我們的患癌風險。其中一個被重點提到的“嫌疑分子”是丙烯醯胺——這是一種具有遺傳毒性的化合物，曾在動物實驗中被證實可引起DNA損傷，誘發氧化應激反應，進而促進癌細胞的形成。
而咖啡，尤其是經過烘焙處理的咖啡飲品，正是我們日常飲食中丙烯醯胺的重要來源之一。咖啡豆在高溫烘焙過程中，其內部的糖類與氨基酸發生美拉德反應，正是這一反應導致了丙烯醯胺含量的顯著上升。
看到這兒，相信不少咖啡黨已經陷入糾結：難道以後真的要“戒咖啡”了嗎？畢竟，關於咖啡的種種健康益處，早已有大量研究從不同角度給予支援。
確實如此。例如，南方醫科大學毛琛教授團隊曾在Annals of Internal Medicine發表一項大型前瞻性佇列研究[3]，結果顯示：無論是無糖咖啡還是加糖咖啡，每天喝1.5-3.5杯（約250ml/杯），都能顯著降低全因死亡風險，幅度高達28％-31％。換句話說，適量飲咖啡或許真的有益健康。
但別急著高興太早——這項研究同時指出，如果每天喝咖啡超過4.5杯，全因死亡風險不降反升，甚至增加了5％。這提示我們，咖啡雖可能帶來一定的健康益處，但千萬別貪杯。
更為系統的證據來自發表於Ageing Research Reviews的一項綜述性研究[4]。研究團隊回顧了過去20年間、覆蓋不同國家和種族的50餘項流行病學研究，綜合分析得出：每天適量飲用咖啡（2-3杯），與全因死亡率降低17％以及健康壽命延長約1.8年之間存在關聯。
不過，前方再次友情提醒，過量飲用咖啡不僅可能抵消健康紅利，還可能帶來焦慮、失眠、心悸等神經系統影響，甚至引發胃腸道不適。
看來，咖啡帶來的健康影響確實是“幾家歡喜幾家愁”。一方面，它富含多種有益植物化學物，適量飲用甚至可能帶來延長壽命、降低全因死亡率的好處；另一方面，關於其潛在促癌作用的研究也在不斷湧現，讓不少人陷入糾結。
不過，面對這些針對負面作用的研究，並不意味著我們要對“咖啡”全盤否定。因為，咖啡是一種複雜的混合飲品，裡面既包含可能帶來健康隱患的成分（如咖啡因、丙烯醯胺等），也富含如多酚、類黃酮等對身體有益的植物活性物質。
因此，真正需要我們注意的，並不是要“一刀切”地戒掉咖啡，而是更理性地看待它。尤其是對咖啡的忠實愛好者來說，在享受那杯提神飲品的同時，也別忘了適量才是健康的關鍵。
仍需指出的是，研究[1]僅包括芬蘭人群，咖啡因對不同地理人群癌症風險的遺傳效應尚不清楚。此外，研究中使用的彙總水平資料限制了對咖啡因與癌症劑量–反應關係的探究。研究[2]尚不能推斷因果關係。
參考文獻：
[1]Wang, H., Ma, K., Shan, M.et al. Assessing the genetic estimates of the association between plasma caffeine and cancer risk through Mendelian randomization. Eur J Nutr 64, 145 (2025). https://doi.org/10.1007/s00394-025-03663-4
[2]Jabbari, M., Salari-Moghaddam, A., Bagheri, A. et al. A systematic review and dose–response meta-analysis of prospective cohort studies on coffee consumption and risk of lung cancer. Sci Rep14, 14991 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-62619-6
[3]Liu D, Li ZH, Shen D, Zhang PD, Song WQ, Zhang WT, Huang QM, Chen PL, Zhang XR, Mao C. Association of Sugar-Sweetened, Artificially Sweetened, and Unsweetened Coffee Consumption With All-Cause and Cause-Specific Mortality : A Large Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 May 31. doi: 10.7326/M21-2977. Epub ahead of print. PMID: 35635846.
[4] Lopes CR, Cunha RA. Impact of coffee intake on human aging: Epidemiology and cellular mechanisms. Ageing Res Rev. 2024 Dec;102:102581. doi: 10.1016/j.arr.2024.102581. Epub 2024 Nov 16. PMID: 39557300.
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