面對死亡率近100％的感染性疾病，這款國產雙抗何以成為全球首個

2024年12月19日，中國疾病預防控制中心宣佈進入流感季節性流行期，相比2023年推遲了近一個月。隨後的一星期，流感病毒檢測陽性率持續上升，各省份收治的流感病例明顯增多，且絕大部分都是甲型流感（即A型流感）。在社交媒體的分享中，“身邊流感患者增多”“一不小心就中招”“高燒不退怎麼辦”等相關搜尋帖也被頂上熱門。

作為目前發現的最小生命單位，病毒正在以更顯性的方式與人類並存。這不僅是由於病毒必須藉助於宿主細胞開展自身生命活動，更是在資訊爆發時代下感染性疾病科普與認知的增長。

與此同時，在感染性疾病領域，全球範圍內的創新生物製劑正逐步攻克尚無藥物的病毒感染，成為預防與治療的關鍵抓手：2023年，RSV領域迎來全球首兩款疫苗GSK的Arexvy和輝瑞的Abrysvo，以及阿斯利康與賽諾菲合作研發的預防性抗體產品Beyforts。上市半年，三款生物製劑即拿下超30億美元銷售額，獲批接種人群正從嬰兒持續拓展至廣泛的易感群體。

1月14日，智翔金泰自主研發的斯樂韋米單抗注射液（GR1801注射液）用於成人疑似狂犬病病毒暴露後的被動免疫適應症的新藥上市申請（NDA）獲得國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）受理，將有望成為全球首個獲批上市的狂犬病被動免疫雙特異性抗體。

死亡率近100%的狂犬病病毒，即將迎來一款臨床急需、療效出眾的創新生物製劑。

被動免疫抗體，切入狂犬病暴露後短暫的預防視窗期

狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒（Rabies virus）感染引起的一種人畜共患急性傳染病。當人被患狂犬病的動物咬傷，或者被抓撓或傷口、黏膜被汙染時，病毒開始在被咬傷的肌肉組織中複製，透過運動神經元的終板和軸突侵入外周乃至整個中樞神經系統。感染末期，心、胰腺、腎上腺和胃腸道等神經外組織也同時受累，導致患者死亡。

官方指南指出，目前狂犬病仍缺乏效果滿意的治療方法，一旦發病，病死率幾乎100%。狂犬病暴露後預防（PEP）是我國人用狂犬病預防主流策略，即透過接種疫苗誘導機體產生主動免疫。但在首劑疫苗接種後，無既往狂犬病疫苗接種史人群的機體免疫系統需要7-14天才能夠發生應答、產生抗體，存在無效風險。

針對暴露風險高、潛伏期短、存在無效風險的群體則需要補充被動免疫——在狂犬疫苗主動免疫完全發揮保護作用前阻滯病毒對神經的侵染，提供即時的免疫保護。主動免疫（疫苗）與被動免疫不能相互替代，因此“疫苗+被動免疫製劑”是狂犬病暴露後最有效的處置方式。傳統被動免疫製劑包括抗狂犬病馬血清（ERA）和狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）。但實際場景裡，ERA因不良反應較多，臨床應用較少；HRIG為血液製品，來源和供應量有限，需要根據體重和暴露情況接種，價格偏高，並存在血源傳播疾病的潛在風險。

此時，重組人源抗狂犬病病毒單克隆抗體（rhRIG）應運而生。因批間效價差異小、工藝與質控日趨成熟、可大量製備，rhRIG的安全性與可獲得性均優於傳統生物製劑。截至目前，全球有3款抗狂犬病毒單抗獲批上市，國內包括華北製藥的奧木替韋單抗（2022年2月獲批）、興盟生物的澤美洛韋瑪佐瑞韋單抗（2024年6月獲批）。

國產狂犬病病毒被動製劑上市及在研格局，動脈網製圖

從靶點來看，狂犬病被動免疫的國產創新抗體均聚焦狂犬病病毒G蛋白。它是狂犬病病毒最主要的抗原蛋白之一，參與介導病毒內吞、包膜融合、核衣殼釋放、出芽程序，在病毒感染機體過程中發揮著重要的作用。

全球首款雙抗如何升級狂犬病被動免疫？

從作用機制來看，國內rhRIG發展與獲批經歷了從單抗向單抗組合製劑的進化。

2018年，WHO狂犬病疫苗立場檔案明確將開發含有2種或2種以上具有不重疊表位的單抗產品列為優先發展領域，即“雞尾酒療法”組合製劑。截至2014年，全球已確定的狂犬病病毒株多達14種。單抗組合製劑可以針對病毒不同抗原位點，提高對於不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。

不過，在實際生產中，組合製劑需要分別製備兩款單抗並進行混合，在工藝、製備、量產上均面臨著一定挑戰。而僅需單次製備的雙特異性抗體，既囊括靶向不同抗原位點的互補優勢，又能更好保證產品質控、快速投入量產。以智翔金泰自主研發的斯樂韋米單抗為例，作為全球首個用於狂犬病被動免疫的雙特異性抗體，其在抗體設計與臨床療效上均有創新突破：

● 創新雙特異性分子結構，特異性結合G蛋白雙表位

基於scFv+Fab結構，斯樂韋米單抗可同時特異性結合狂犬病毒G蛋白上表位I和Ⅲ位點，分子設計滿足WHO關於抗狂犬病病毒抗體開發的建議——採用針對不同抗原位點的多株單抗組合成“雞尾酒式”組合製劑，以保證對不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。

臨床前主要藥效學研究表明，斯樂韋米單抗對體內外實驗中採用的所有毒株（分佈於三個狂犬病毒進化群）均具有中和活性。體內試驗表明，在疫苗完全發揮主動保護作用前，一定劑量的斯樂韋米單抗對多種親緣性較遠的狂犬病毒攻毒小鼠可實現100%保護作用。在比格犬攻毒試驗中，0.02mg/kg與狂犬病疫苗聯用已經可以對攻毒比格犬產生100%保護，與HRIG和疫苗聯用組相當。

● 100%全人源抗體，安全性與耐受性良好

斯樂韋米單抗為全人源抗體，即100%由人源成分組成、不含鼠源成分。在保證親和力不變的前提下，全人源抗體免疫原性低，可最大化降低抗藥抗體、過敏反應等不良反應的發生風險。另外，作為單一有效組分的重組蛋白製品，斯樂韋米單抗可實現對產品雜質和外源因子的有效控制，避免臨床中血液製品帶來的潛在風險，以及使用中的倫理、血源感染、免疫原性等問題。

● 預防療效優於HRIG聯用疫苗標準療法，可快速起效、7天100%陽性率

根據已公開的初步臨床資料，斯樂韋米單抗單藥0.05mg/kg劑量下在起效時間、抗體滴度水平、陽性率、達峰時間上與陽性對照藥物HRIG相當；不同劑量（0.05mg/kg、0.1mg/kg）下聯合疫苗7天內的抗體滴度水平顯著優於HRIG聯合疫苗的標準療法；試驗組安全性良好，不良事件發生率與對照組相當。GR1801-002臨床試驗結果顯示，斯樂韋米單抗高、低劑量組在第1天陽性率即可達到97.37%、100%，後續7天可持續保持100%陽性率。

● 生產工藝可控，產品質量穩定均一

後續商業化方面，斯樂韋米單抗生產工藝類似單抗，能夠避免組合製劑生產過程的工藝複雜性，質量更加可控；採用 CHO 細胞和無血清培養基進行表達生產，透過分析產品的關鍵質量屬性，研究確定了中試規模下細胞培養、收穫、純化和病毒滅活等關鍵工藝引數；已可實現產品表達量≥4.0g/L，獲得多批次產量和質量穩定均一的產品。

國產創新生物製劑崛起，智翔金泰拓展抗感染領域想象空間

全球首款狂犬病雙抗背後，是以智翔金泰為代表的國產生物製劑創新企業正不斷拓寬感染性疾病的想象空間。

從狂犬病病毒雙抗切入，智翔金泰在抗感染領域產品研發已逐步迎來收穫期：重組人源化抗破傷風毒素單抗GR2001注射液已進入Ⅲ期臨床試驗，並被CDE正式納入突破性治療品種，國內尚無預防破傷風的單克隆抗體藥物獲批上市，GR2001注射液有望率先搶佔這一市場；重組全人源抗呼吸道合胞病毒（RSV）單抗GR2102注射液已獲得NMPA的IND批件；治療帶狀皰疹病毒（VZV）感染的GR2201注射液處於臨床前試驗階段。

能夠迅速在國產生物創新制劑尚未開拓的領域搶佔鰲頭，智翔金泰依靠的是深厚的技術積澱和精準的需求定位。

在源頭創新方面，智翔金泰已建立起基於新型噬菌體呈現系統的單抗藥物發現技術平臺與雙特異性抗體藥物發現技術平臺。基於對新型噬菌體呈現系統的最佳化，新型單抗藥物候選分子的發現週期可以縮短至6到9個月。雙特異性抗體藥物發現技術平臺方面，目前已建立起scFv+Fab類雙抗技術和共同輕鏈雙抗技術的雙線佈局。

率先完成建立的scFv+Fab雙抗結構，可基於任何選定的兩個單抗方便地構建雙抗，適用於開發單次給藥的雙抗藥物。斯樂韋米單抗注射液（GR1801）即利用該技術開發的代表產品。第二款雙抗技術為基於共同輕鏈的Fab+Fab雙抗結構，其結構與單抗高度類似，免疫原性低，且可以借鑑單抗的製備工藝，更適用於臨床上需要多次給藥的雙抗藥物的開發。由於與天然雙抗的結構差異小，共同輕鏈雙抗的開發具有較高的技術門檻。

截至目前，智翔金泰依託自研的雙載體噬菌體呈現抗體庫技術，以構建的大容量人抗體輕鏈庫資源為基礎，最快可在3個月內快速篩選到兩款已選定單抗的共同輕鏈，用於構建共同輕鏈雙特異性抗體。這意味著，未來智翔金泰有望推出更多自免與感染性疾病領域的創新雙抗產品，並實現研發與臨床的快速推進。

2024年8年，智翔金泰自主研發的國產首個全人源IL-17A靶點單抗賽立奇單抗獲批上市，批准用於治療中、重度斑塊狀銀屑病。2025年，賽立奇單抗獲批強直性脊柱炎適應症，成為首個獲批該適應症的國產IL-17A抑制劑。從自免疾病到感染性疾病領域，智翔金泰創新生物製品迎來收穫期，源自其對國產空白領域的精準深耕——挖掘低滲透率、臨床需求尚未滿足的“冰山”市場。

以斯樂韋米單抗為例，由於高死亡率特性，狂犬病疫苗與被動免疫製劑的應用尤為剛性。根據我國人用狂犬病疫苗的使用量，估計全國年暴露人口數逾4000萬。中檢院資料顯示，2020年中國狂犬疫苗批簽發量7855.29萬劑，同比增長33.5%，是我國批簽發量排名第一的疫苗產品。其中，部分狂犬病高發省份的監測表明，90%以上的暴露就診人群為Ⅱ級和Ⅲ級暴露，Ⅲ級暴露約佔40%，且僅15%左右接受被動免疫製劑注射。

伴隨市場教育提升與創新產品逐步上市，我國狂犬病被動免疫製劑市場尚有可觀的拓展空間。