01
研究背景
骨關節炎（OA）是全球增長最快的健康問題之一，預計到2050年，全球患者人數將達到10億。然而，目前尚無有效的疾病修飾治療方法，因此迫切需要深入瞭解其病因和病理機制。本研究透過對1962069名個體進行大規模基因組關聯研究（GWAS）元分析，揭示了962個獨立的基因關聯，其中513個為首次報告。研究結合單細胞多組學資料，發現訊號在胚胎骨骼發育通路中的富集，並整合轉錄組、蛋白質組和表觀基因組資料，識別出700個效應基因。這些基因涉及多個生物過程，包括晝夜節律、膠質細胞相關過程以及骨關節炎已知的訊號通路（如TGFβ、FGF、WNT、BMP和視黃酸訊號通路）。此外，研究指出10%的效應基因編碼的蛋白質是已獲批藥物的靶點，提供了藥物再利用的機會。
骨關節炎的複雜性在於其由環境和遺傳風險因素共同作用導致。先前的GWAS研究已識別出約150個風險變異，而本研究透過更大規模的GWAS元分析，結合功能基因組學資料，識別出與疾病發展關鍵生物過程相關的效應基因，為聚焦治療干預的靶點提供了新的見解。研究還發現，骨關節炎的遺傳風險評分在獨立資料集中未能達到80%以上的預測準確性，但結合體重指數（BMI）後，預測能力有所提高。這些發現強調了骨關節炎的遺傳架構複雜性，併為未來的治療策略提供了新的方向。
02
研究發現
研究發現了962個獨立的遺傳關聯，其中513個是首次報道的。透過單細胞多組學資料，研究人員發現胚胎骨骼發育途徑中訊號的富集，並整合了轉錄組、蛋白質組和表觀基因組資料，確定了700個效應基因。這些基因涉及多個生物過程，包括晝夜節律、膠質細胞相關過程以及已知與骨關節炎相關的訊號通路（如TGFβ、FGF、WNT、BMP和視黃酸訊號通路）。研究還發現10%的效應基因編碼的蛋白質是已批准藥物的靶點，這為藥物再利用提供了機會。
研究總結了骨關節炎的遺傳架構，發現了962個獨立的遺傳關聯，這些關聯分佈在286個基因組位點上，其中176個是新發現的。大多數關聯變異具有較高的次要等位基因頻率（≥5%），且效應較小。研究還透過功能GWAS分析，發現骨骼發育相關細胞型別中訊號的富集，特別是在軟骨細胞和成骨細胞中。此外，研究透過細緻的基因負擔分析，識別出一些罕見的編碼變異與骨關節炎的關聯，這些變異的效應大小通常高於常見變異。透過整合多種證據，研究確定了700個效應基因，並揭示了八個生物過程中的基因富集，為骨關節炎的病理生理學提供了新的見解。
03
臨床意義
疾病背景及需求： 骨關節炎是全球致殘的主要原因之一，預計到2050年，全球患者數量將達到10億。然而，目前缺乏有效的疾病修飾治療手段，因此迫切需要深入瞭解其病理生物學過程，以加速從基礎研究到臨床應用的轉化。 研究規模與方法： 該研究是一項大規模的GWAS元分析，涉及1,962,069名個體，顯著提高了樣本量和統計效力。研究鑑定出了962個獨立的與骨關節炎相關的遺傳變異，其中513個是新發現的。透過整合轉錄組、蛋白組和表觀基因組資料，研究識別出700個效應基因，為未來的治療靶點提供了潛在方向。 關鍵生物過程與潛在靶點： 研究揭示了多個與骨關節炎相關的生物過程，包括胚胎骨骼發育、晝夜節律、神經膠質細胞相關過程等。特別是，約10%的效應基因編碼的蛋白是已獲批藥物的靶點，這為藥物再利用提供了機會，有望加速骨關節炎治療的開發。 遺傳負擔與個體化治療： 透過對效應基因的損失功能變異（LOF）負擔的分析，研究發現這些基因的變異與骨關節炎的風險增加相關。這一結果提示，基於遺傳風險的個體化治療策略可能成為未來治療骨關節炎的新方向。 藥物再利用的潛力： 研究指出，透過識別與骨關節炎相關的基因靶點，可以探索已獲批藥物的再利用，從而加速臨床轉化。此外，研究還強調了在制定臨床試驗時，考慮患者攜帶的風險等位基因的潛在益處。
04
實驗策略
1. 大規模基因組關聯研究（GWAS）：研究團隊在一個多種族的背景下進行了大規模GWAS元分析，涉及1,962,069名個體，其中包括489,975名骨關節炎患者和1,472,094名對照組。這是迄今為止最大規模的骨關節炎基因組研究，樣本量比之前的研究增加了2.64倍。
2. 多組學資料整合：研究中整合了來自關節原始組織的轉錄組、蛋白質組和表觀基因組的多組學資料，以識別與骨關節炎相關的效應基因。透過單細胞多組學資料，研究人員發現胚胎骨骼發育通路的訊號富集。
3. 訊號富集分析：使用功能GWAS（fGWAS）在30種細胞型別中，特別是與骨骼發育相關的細胞中進行訊號富集分析，以探索骨關節炎風險與骨骼發育之間的關係。
4. 因果變異體精細定位：為識別潛在的因果變異體，研究建立了可信集（credible sets），其中每個訊號都被預測具有95%的機率包含因果變異體。這些變異體大多數是非編碼的。5. 效應基因識別：透過整合24條獨立證據線，研究識別了700個獨特的效應基因，這些基因在88%以上的基因組風險位點上都有分佈。6. 稀有變異負擔分析：使用基因負擔測試分析700個效應基因中的功能喪失（LOF）變異與骨關節炎的關聯，發現某些基因的LOF變異與骨關節炎的患病風險增加有關。7. 生物學過程與藥物靶點分析：研究重點分析了八個生物學過程，這些過程中的效應基因與骨關節炎的發展和程序密切相關。同時，研究發現10%的效應基因編碼的蛋白質是已批准藥物的靶點，為藥物再利用提供了機會。
05
資料解讀
圖1：基於薈萃分析的962個指標變異體的比值比與其風險等位基因頻率的函式關係，以及每個變異體的表型方差解釋（VEP），透過每個圓圈的大小表示
Figure 1 展示了962個與骨關節炎相關的指標變異體的比值比與風險等位基因頻率之間的關係，並透過圓圈大小表示每個變異體的表型方差解釋。不同顏色代表不同的骨關節炎表型，包括任何部位的骨關節炎、髖關節骨關節炎、膝關節骨關節炎、髖關節和/或膝關節骨關節炎、脊柱骨關節炎、手部骨關節炎、手指骨關節炎、拇指骨關節炎、全髖關節置換術、全膝關節置換術以及全髖和/或膝關節置換術。 該圖透過薈萃分析展示了962個指標變異體的比值比與其風險等位基因頻率的關係。每個變異體的表型方差解釋透過圓圈的大小表示。不同顏色的圓圈對應不同的骨關節炎表型，包括任何部位的骨關節炎、髖關節骨關節炎、膝關節骨關節炎、髖關節和/或膝關節骨關節炎、脊柱骨關節炎、手部骨關節炎、手指骨關節炎、拇指骨關節炎、全髖關節置換術、全膝關節置換術以及全髖和/或膝關節置換術。 結論：該圖透過薈萃分析揭示了962個與骨關節炎相關的指標變異體的風險特徵和表型方差解釋，提供了骨關節炎不同表型的遺傳風險資訊。
圖2：骨關節炎在骨骼發育圖譜中30種細胞狀態的fGWAS富集分析
Figure 2 為了探討骨關節炎在骨骼發育過程中不同細胞狀態中的遺傳富集情況，研究者對30種細胞狀態進行了fGWAS富集分析。 小圖展示了在骨骼發育圖譜中30種不同細胞狀態中骨關節炎的fGWAS富集情況。透過顏色和點的大小分別表示顯著性和效應大小。其中，InterzoneChon、PAX7high Chon、ChondroPro1、CyclingChon、ArticularChon1、ArticularChon2、DLK1high Chon、HypertrophicChon、MaturingChon、LimbMes、Perichondrium、MatureOsteocyte、FibroPRO1/2、SynFIB、DermFIB1/2、TENO、PAX7 Myo、MYH3 Myo、PERI、PerineuralFIB、HIC1 Mes等細胞狀態被分析。 結論：研究發現骨關節炎在骨骼發育過程中不同細胞狀態中存在顯著的遺傳富集，提示這些細胞狀態可能在骨關節炎的發病機制中發揮重要作用。
06
主要結論
透過對1,962,069個個體進行的大規模全基因組關聯研究（GWAS），本研究識別出962個與骨關節炎相關的獨立遺傳關聯，其中513個為新發現。利用單細胞多組學技術，研究發現胚胎期骨骼發育通路中存在訊號富集，提示早期骨骼發育在骨關節炎發病風險中的重要性。此外，研究強調了多個效應基因在八個關鍵生物過程中一致參與，這些過程包括晝夜節律和生膠質細胞相關過程，以及與骨關節炎已知的訊號通路。值得注意的是，約10%的效應基因編碼的蛋白質是已批准藥物的靶點，這為藥物重定位提供了潛在機會，有助於加速研究成果的臨床轉化。這一研究不僅為骨關節炎的生物學機制提供了新見解，還為未來個性化醫學和新的治療策略的開發指明瞭方向。
07
討論總結
這項研究透過整合大規模全基因組關聯研究的資料與功能基因組學資料，揭示了骨關節炎的複雜遺傳結構。研究表明，許多新發現的關聯位點是透過稀有編碼變異體的影響，而這些變異體通常具有較高的效應量。儘管樣本中大部分為歐洲血統，研究仍強調擴大其他族群的樣本庫以提升遺傳多樣性的重要性。同時，研究也顯示了成像診斷和自我報告的骨關節炎資料在遺傳學研究中的適用性。此外，研究鎖定的一些效應基因編碼的蛋白質為現有藥物的靶點，這為藥物重新定位以治療骨關節炎提供了可能性。最後，作者指出需要進一步的比較研究，以增強診斷標準，並呼籲增加全球不同群體的功能基因組學資料，從而推動研究結果的臨床轉化。這項研究為骨關節炎的病理機制提供了新的認知，可能會改善現有治療方法，併為臨床試驗設計提供參考。
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