大腦中的主要免疫細胞——小膠質細胞（microglia），就像一支精銳的軍隊，平時守護著我們的神經網路，但在阿爾茲海默病中卻可能變成破壞者。
近日，一篇發表在國際雜誌Neuron上的研究“A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion”，揭示了小膠質細胞如何從保護者轉變為破壞者的秘密。
研究者表示，小膠質細胞是大腦的第一反應者，在面對疾病時，它們既能提供保護，也能造成傷害。這種雙重角色讓科學家們感到困惑：為什麼同樣的細胞既能保護大腦健康，又能加劇神經變性？為了揭開這個謎團，紐約城市大學的研究團隊深入探討了有害小膠質細胞的本質，並找到了一種新的途徑來靶向治療這些細胞。
研究人員發現，當小膠質細胞感受到壓力時，它們會啟用一條名為整合應激反應（ISR, integrated stress response）的通路。這條通路就像是一個緊急開關，一旦觸發，就會促使小膠質細胞產生並釋放毒性脂質。這些脂質如同“化學武器”，能夠損傷對大腦功能至關重要的神經元和少突膠質細胞祖細胞（oligodendrocyte progenitor cells）。在阿爾茲海默病患者的大腦中，這類細胞受到的影響尤為嚴重。
透過電子顯微鏡觀察，研究人員在阿爾茲海默病患者去世後的大腦組織中發現了“暗小膠質細胞”（dark microglia）的積累。這些細胞與細胞壓力和神經變性相關，其數量是健康老年人群的兩倍。這表明，暗小膠質細胞可能是導致阿爾茲海默病惡化的一個重要因素。
更進一步的研究顯示，小膠質細胞中的ISR通路不僅驅動有害脂質的合成和釋放，還促進了突觸丟失——這是阿爾茲海默病的一個顯著特徵。而在臨床前模型中，抑制ISR或脂質合成可以防止突觸丟失以及神經變性tau蛋白的積累，為治療干預提供了新的希望。
這項研究的重要發現之一是，透過阻斷壓力反應或脂質合成通路，可以在小鼠模型中逆轉阿爾茲海默病的症狀。研究者Anna Flury博士解釋說：“這些發現揭示了阿爾茲海默病中細胞壓力與小膠質細胞神經毒性影響之間的關鍵關聯。如果我們能找到方法停止毒性脂質的產生或預防有害小膠質細胞表型的啟用，我們就有可能開闢新的治療途徑。”
綜上所述，這項研究表明，小膠質細胞中的ISR通路啟用可能代表了一種新型的神經變性表型，而這種表型至少部分是由毒性脂質的分泌所維持的。這一發現強調了開發靶向作用特定小膠質細胞群或其壓力誘導機制藥物的潛力。這樣的療法不僅可以減緩甚至逆轉阿爾茲海默病的進展，也為數百萬患者及其家庭帶來了希望。
參考文獻：
Anna Flury, Leen Aljayousi, Hye-Jin Park, et al. A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion, Neuron (2024). DOI:10.1016/j.neuron.2024.11.018.
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