作為免疫系統的重要組成，巨噬細胞廣泛分佈於不同組織器官，在胚胎髮育、器官形成、穩態維持和疾病發生髮展中發揮關鍵作用。巨噬細胞亞群多樣，功能複雜。其中，小膠質細胞（microglia）作為巨噬細胞家族中的特殊成員，廣泛參與中樞免疫監視與炎症反應、神經發育及其退行性疾病等生理病理過程。自1919年被發現至今的一百多年裡，小膠質細胞一直被認為是中樞神經系統（CNS）所特有的巨噬細胞亞群。
然而，李漢傑團隊發表於2023年《Cell》期刊上的文章打破了該傳統認知：發現人體胚胎的多個外周組織（如皮膚、心臟和睪丸）中存在大量“小膠質細胞”。考慮到小膠質細胞對中樞神經系統神經發育的重要意義，該團隊進而大膽猜想，人體外周神經系統（PNS）中或許也存在小膠質細胞。
2025年4月7日，《Cell》期刊線上發表了李漢傑團隊題為“Peripheral nervous system microglia-like cells regulate neuronal soma size throughout evolution”的論文，證實了上述猜想。該團隊發現一群駐留在外周神經系統的巨噬細胞新類群，該類群與中樞神經系統小膠質細胞（CNS microglia）具有相同的轉錄組、表觀組，蛋白表達，發育起源以及功能。
因此，他們將這一新發現的細胞類群，稱為外周神經系統小膠質細胞（PNS microglia）。團隊進一步發現PNS microglia直接包裹外周神經元胞體，可調節胞體增大和軸突生長，對外周神經元的成熟和功能至關重要。對24種脊椎動物進行的演化分析發現，PNS microglia在進化上非常古老，至少在硬骨魚類的共同祖先已經存在。
與CNS microglia不同的是，這群細胞僅在體型及外周神經元相對較大的脊椎動物中有保留，這也與它們支撐神經元胞體增大的功能一致。而在小體型物種（如小鼠、大鼠）中該群細胞變少或者消失。這一發現也合理地解釋了為何在過去長達一百多年的時間裡，這種在神經發育和免疫調節中都具有重要意義的細胞型別始終未被發現——生物學界長期依賴小鼠作為主要的模式生物。
總之，該研究挑戰了百年來關於外周神經系統中不存在小膠質細胞的傳統觀點，同時揭示了一群與物種體型大小有關的新型免疫細胞及其功能。這些全新的發現，不僅極大地拓展了我們對小膠質細胞分佈和功能的認知邊界，更為探索外周神經系統發育及其相關疾病開闢了全新的視角，提供了潛在的研究靶點，有望在未來推動相關領域的研究取得重大突破。
➡ 外周神經系統“小膠質細胞”（PNS microglia）的發現
為驗證上述“外周神經系統也存在小膠質細胞”的猜想，研究團隊對人、食蟹猴、小鼠、大鼠和豬的中樞神經系統和外周神經系統（背根神經節、交感神經節）中的免疫細胞進行了無偏差單細胞轉錄組測序。跨物種整合分析顯示，在人、食蟹猴和豬的外周神經節中存在一群與CNS microglia轉錄組相同的細胞類群，因此被命名為PNS microglia。
隨後研究人員透過表觀組學和細胞譜系分析手段，進一步證實了PNS microglia的表觀組與CNS microglia相似，而且二者在發育上都起源於卵黃囊來源的巨噬細胞前體。以上結果從轉錄組、表觀組、蛋白表達和發育起源上充分證明了外周神經系統存在小膠質細胞。值得特別關注的是，在小鼠和大鼠體內並未檢測到PNS microglia的存在，這很可能就是此前這一重要細胞群體一直未被發現的關鍵原因。
➡ PNS microglia直接包裹外周神經元胞體
經典教科書中，外周神經元胞體被衛星膠質細胞（Satellite glial cells）形成的包膜所包裹，形成了神經元-衛星膠質細胞二元結構。然而，該團隊在對PNS microglia進行空間定位分析時，發現其主要位於衛星膠質細胞形成的包膜內部，直接接觸幷包裹外周神經元胞體，形成了神經元-小膠質細胞-衛星膠質細胞的三元結構，修正了教科書中的二元結構模型。
➡ PNS microglia是外周神經元胞體變大，軸突生長，功能成熟所需要的
為了探究PNS microglia的生理功能，研究人員利用人和豬的胚胎樣本對神經元-小膠質細胞-衛星膠質細胞三元結構的形成過程進行了深入研究。
研究人員觀察到優先被PNS microglia包裹的神經元相比於尚未被包裹的神經元有更大的胞體，因此猜測PNS microglia可能是胞體增大及神經元發育所需要的。為了驗證這種可能性，研究人員建立了體內外實驗體系，對PNS microglia進行了藥物清除，觀察到了神經元胞體生長受阻，表皮神經纖維末梢數量減少，以及機械感知敏感性下降等現象。上述結果揭示了PNS microglia在調控外周神經元胞體增大、軸突生長與功能成熟過程中發揮重要作用。
➡ PNS microglia在進化上古老且與物種體型/神經元胞體大小正相關
與上述PNS microglia調控外周神經元胞體大小的功能相印證的是，人、食蟹猴和豬的外周神經元胞體要明顯大於小鼠和大鼠，並且前者體型也明顯大於後者。通常來說，物種體型越大，外周神經元胞體越大。
因此，研究人員推測PNS microglia的存在可能與物種體型大小（或者神經元胞體大小）有關。基於該推測，研究人員隨後對24種脊椎動物的背根神經節進行了分析，囊括了魚類、兩棲類、爬行類和哺乳類。在魚類、兩棲類和爬行類的背根神經節中都觀察到了PNS microglia，揭示了這群細胞的古老起源。
進一步的系統演化分析顯示，PNS microglia的數量與物種體型大小以及外周神經元胞體大小在考慮系統發育相關性後仍存在十分顯著的正相關，即體型越大的物種，其外周神經元胞體越大，並且存在較多的PNS microglia，而體型越小的物種，胞體越小，PNS microglia越罕見或不存在。上述演化模式，不僅驗證了研究人員的推測，也從側面證明了PNS microglia具有調控神經元胞體生長的功能。從進化選擇角度來說，PNS microglia在大體型物種中經歷了更大的選擇壓力從而被保留下來，導致其成為一類與脊椎動物體型大小相關的免疫細胞。
綜上，透過對24種脊椎動物的系統發育分析，並結合單細胞轉錄組、表觀遺傳學、特徵蛋白表達及發育起源等多維度研究，該研究首次在外周神經系統中發現一群與物種體型大小相關並且包裹神經元胞體的PNS microglia。進一步的功能研究揭示了PNS microglia在外周神經元胞體增大、軸突生長和功能成熟過程中的重要作用。
這些發現不僅提出了新的免疫-神經互作模式，也拓展了我們對小膠質細胞分佈和功能的理解。PNS microglia的發現不僅打破了百年來的固有認知，也有望為外周神經系統的發育以及疾病的發生發展研究提供新的視角。
中國科學院深圳先進技術研究院吳志生、王毅恆、陳巍魏、孫華以及深圳市寶安區婦幼保健院陳曉燕博士為文章共同第一作者。中國科學院深圳先進技術研究院為該論文第一單位。感謝國家自然科學基金、深圳市醫學科學院專項基金等的支援。本文特別緻謝深圳合成生物研究重大科技基礎設施,深圳腦解析與腦模擬重大科技基礎設施,中國科學院昆明動物研究所的模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎設施（靈長類設施）、國家非人靈長類實驗動物資源庫,復旦大學智慧計算平臺CFFF和醫學科研資料中心。
課題組簡介：
李漢傑，國家傑青，重點研發計劃首席科學家，中國科學院深圳先進技術研究院研究員。課題組採用“資料和假說雙驅動”的研究正規化，利用計算生物學，分子細胞生物學，臨床樣本和動物模型，深入探究人體免疫細胞在生理及病理狀態下的發育分化與功能。以通訊或第一作者（含共同）發表多篇高水平論文，包括Cell 3篇（2025，2023，2019）、Cell Research（2020，2012）、Cell Reports Medicine (2024) 、Cellular and Molecular Immunology、Cell Discovery、Cell Reports等期刊，總引用超4600次。成果入選2023年國內十大科技新聞（科技日報），2023年深圳市科技創新十件大事（深圳特區報）。曾榮獲中組部“海外高層次人才青年專案”、歐盟“瑪麗-居里獎學金”、德國“洪堡學者”。作為首席科學家，主持科技部重點研發計劃“發育程式設計及其代謝調節”重點專項。實驗室長期招收計算生物學、分子細胞生物學、免疫學、基礎醫學研究員/研究生/博士後，歡迎有志之士前來諮詢並加入我們的研究團隊。
特別宣告：本次研究的所有轉錄組測序資料都已經按照科技部《人類遺傳資源管理條例》的相關要求報備（備案號：2024BAT01239）。所有資料的獲取需嚴格參照科技部有關規定執行。
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