在神經系統疾病的研究與治療探索中，大腦類器官作為新興的研究模型，為我們打開了一扇新的大門。它能在體外模擬人類大腦的發育過程，幫助科研人員深入瞭解大腦的奧秘。然而，目前大腦類器官的發展面臨著一個關鍵問題——缺乏適當的成熟度，這在很大程度上限制了其在科研和臨床領域的應用。
發表於Nat Commun的一項研究Astrocyte-secreted cues promote neural maturation and augment activity in human forebrain organoids為解決這一難題帶來了新的希望。
此前，為了提升大腦類器官的成熟度，科研人員嘗試了多種方法。像運用機械切片、高氧培養等物理手段，以及補充生長因子、整合不同細胞型別等生化方法，這些嘗試雖取得了一定成果，但在提升成熟度的效率和可擴充套件性方面仍不盡人意。而星形膠質細胞分泌的訊號，在神經迴路的形成、成熟和可塑性方面起著關鍵作用，這讓科研人員將目光聚焦於此，期望從中找到提升大腦類器官成熟度的有效途徑。
在這項研究中，科研人員將星形膠質細胞分泌的因子融入到人類多能幹細胞（hPSC）衍生的2D和3D神經培養系統中，構建了經星形膠質細胞條件培養基（ACM）處理的前腦類器官（MACMO）模型。他們先透過比較和整合先前的分化方案，成功開發出從hPSCs生成前腦類器官的方法，並使用多種PSC系進行實驗，確保結果的可靠性。
研究結果令人欣喜。在細胞和組織層面，ACM處理的類器官與對照組一樣，經歷了神經發生和星形膠質細胞生成過程，細胞型別多樣，組織結構與發育中的人類大腦相似。在神經元亞型方面，MACMOs和對照組都形成了六層皮質結構，且在培養過程中，神經元網路逐漸發育成熟，穀氨酸能和GABA能受體活動在調節網路活動中發揮重要作用。
進一步分析發現，經ACM處理的類器官優勢明顯。在神經元層和深層神經元方面，隨著培養時間推移，MACMOs的神經元層增厚，神經元與祖細胞的比例降低，TBR1+和CTIP2+深層皮質神經元數量顯著增加，這表明ACM處理可加速神經元分化程序。
從功能活性來看，鈣成像實驗顯示，45天的MACMOs神經活動略有增強，90天的MACMOs則表現出更強的興奮性和更高的放電頻率，有更多的尖峰活動和多尖峰神經元，且單個尖峰神經元的放電頻率更高。
利用多電極陣列（MEA）記錄技術，研究人員對類器官的電活動進行了更深入的研究。結果發現，在培養後期，MACMOs的神經元網路活動更加活躍和同步，其尖峰數量、活躍電極數量以及電極和網路爆發事件都顯著增加，這充分證明了ACM能夠加速類器官功能神經網路的發育。
單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析也為研究提供了重要線索。它揭示了MACMOs中細胞型別的轉錄組變化，其中層神經元的成熟度得到增強，同時還發現ACM處理會改變星形膠質細胞和中間祖細胞的轉錄組特徵，使與脂質代謝過程相關的生物途徑顯著富集。
進一步研究發現，MACMOs的神經元和星形膠質細胞中都存在脂質滴積累的現象，且脂質滴的積累具有神經保護作用，有助於維持細胞的能量平衡，促進神經元的成熟。
總的來說，這項研究表明，星形膠質細胞分泌的因子對大腦類器官的神經元連線和功能成熟有著積極的影響。透過將ACM融入神經培養系統，能夠有效促進神經元的成熟，增強類器官的功能活性。這一研究成果為最佳化大腦類器官模型提供了新的方向，有助於推動神經系統疾病研究的發展，讓我們在探索大腦奧秘、攻克神經系統疾病的道路上又邁出了堅實的一步！
參考文獻：
Zheng H, Feng Y, Tang J, et al. Astrocyte-secreted cues promote neural maturation and augment activity in human forebrain organoids. Nat Commun. 2025;16(1):2845. Published 2025 Mar 23. doi:10.1038/s41467-025-58295-3
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