缺氧療法能治病？

5.8‍‍‍‍‍‍‍

知識分子

The Intellectual

首都醫學科學創新中心資深研究員

首都醫科大學公共衛生學院教授

撰文 | 王立銘

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你好，我是王立銘。2025年5月8日，第75期巡山報告又和你見面了。

本期報告我們要討論一個很有意思的醫學進展：利用缺氧治療某些人類疾病，特別是和線粒體功能缺陷相關的疾病。

這聽起來是一個反常識的概念。我們都知道，和絕大多數地球生物一樣，人體的每一個細胞，都需要持續和充足的氧氣供應才能正常存活和工作。為了實現這個目標，人體透過口鼻吸入含氧量21%的空氣，讓空氣中的氧分子在肺部3-4億個微小肺泡中和毛細血管充分接觸，與紅細胞中的血紅蛋白分子相結合，從而進入長達10萬公里的人體迴圈系統。這些攜帶氧分子的紅細胞隨著血管流遍全身，將氧分子釋放到所有需要氧氣的組織和細胞中。這個過程從我們出生後的第一聲啼哭，一直持續到死亡。也因為如此，組織缺氧是一類更為常見的疾病，例如腦卒中（也就是俗稱的中風），就是為腦供氧的血管阻塞或破裂，無法為腦部供氧，導致神經細胞大量死亡所產生疾病。相應的，透過呼吸機、ECMO（人工肺）、高壓氧艙等等方法為人體輸入氧氣，是治療許多疾病的必備手段。

但實際上，氧氣固然不可或缺，但太多的氧氣同樣也有可能導致疾病。根源在於，氧氣是一種化學性質極為活潑的分子，能和生物體內許多物質產生化學反應。這一點其實無需專業知識，看看我們周圍隨處可見的生鏽金屬物件，我們對氧氣的破壞力就能有個清楚的認知。人們普遍認為，26億年前發生的大氧化事件中，地球大氣層氧含量突然升高，許多習慣了無氧環境的生物，例如海洋中的厭氧細菌批次滅絕，導致了可能是進化歷史上最大的一次物種滅絕事件。換句話說，今天地球生物圈裡的大多數生物，都必須學會如何處理多餘的、會到處製造破壞的氧分子[1]。

有這麼一類遺傳疾病就和氧氣過多有關。在人體細胞中，氧氣主要用於所謂的呼吸作用。在細胞內一個叫做線粒體的細胞器中，葡萄糖等能量物質在氧氣分子的協助下被層層分解，產生ATP這樣的能量分子，為細胞內大量的生物化學反應供能。顯然，如果線粒體功能出現異常，呼吸作用減弱，那麼氧氣分子的消耗速度減慢，細胞內就會積累多餘的氧分子和活性氧自由基（ROS），對細胞內各種重要的分子造成破壞。例如一種叫做利氏綜合徵（Leigh Syndrome）的罕見遺傳疾病就是如此，這種疾病的發病率大約為5000分之一，患者體內負責線粒體呼吸作用的關鍵酶出現基因變異，線粒體功能受損，多餘的氧分子會對神經系統造成巨大破壞，患者往往會在2-3歲時去世[2]。

根據上面的討論，我們很容易想到，治療這類疾病有一個直截了當的思路，就是為他們人為創造一個缺氧的環境，例如讓他們生活在缺氧的高海拔地區，在房間裡輸入氮氣從而降低氧氣的比例，或者佩戴一個氧氣含量較低的呼吸機。在小規模的臨床研究中，這些方法看起來確實有效[3]。

但這些方法顯然既不方便也不是很安全（例如佩戴的低氧呼吸機一旦出錯，患者就可能窒息而死）。因此另一個思路也自然浮出水面：是否有可能設計一款藥物，阻止人體吸收利用氧氣，人為讓人體進入缺氧狀態呢？

2025年3月20日發表在《細胞》雜誌的一篇論文，為這個思路提供了一個很有意思的證據[4]。

一群來自美國加州大學舊金山分校的科學家們長期關注利氏綜合徵這樣的線粒體遺傳疾病。他們提出了這樣一個思路：氧氣分子進入人體是透過和血紅蛋白結合，而血紅蛋白有一個很有趣（也是必須的）特性，它在氧氣濃度高的地方（比如肺部）可以和氧氣分子快速結合，在氧氣濃度低的地方（例如腦部）又可以快速和氧氣分子分離，把氧氣釋放到周圍組織里去。因此，如果用一款藥物去加強氧氣分子和血紅蛋白的結合能力，讓血紅蛋白無法順利釋放氧氣，不就可以降低人體組織里氧的含量麼？

他們真找到了一個這樣的分子HypoxyStat，它能夠和血紅蛋白分子結合，將血紅蛋白結合氧氣的能力提高82%[5]。於是，研究者們就比較了這款藥物分子和直接讓小鼠吸入低氧（11%氧氣，比大氣氧含量低了一半左右）的效果，發現不管是吃藥，還是吸低氧，都能讓小鼠的身體進入缺氧狀態，表現為紅細胞比容的提高（也就是血液中紅細胞數量提高）、一種激素促紅細胞生成素的提高（因為需要生產更多的紅細胞）、以及血糖水平的降低。另外，多個和缺氧反應相關的基因表達活動也提高了。

既然如此，一個自然的問題就是，已經知道吸入低氧氣體能夠治療利氏綜合徵這樣的和線粒體缺陷、細胞氧過剩相關的疾病，那麼HypoxyStat這個藥物可以麼？

看起來也是可以的。研究者們開發了一個模擬利氏綜合徵的小鼠模型。他們敲除了小鼠體內一個叫做Ndufs4的基因，這個基因直接參與了線粒體的呼吸作用，一旦破壞，細胞對氧氣的消耗速度就下降了[6]。和利氏綜合徵的患者類似，Ndufs4基因敲除的小鼠也表現出了發育遲緩、感覺和運動障礙等典型症狀，並且會在出生後50-60天死去。在此前的研究中，研究者們已經證明了吸入低氧氣體能夠有效地延緩這些小鼠的病情[7]。在這次的新研究中，研究者們給小鼠餵食了HypoxyStat這款藥物分子，並觀察小鼠的生存期、體重變化、行為能力、體溫等指標，並進行腦組織病理分析。結果顯示，HypoxyStat 能讓疾病小鼠的壽命延長 3-4 倍，體重增加、運動能力提高、體溫恢復正常，腦部病理損傷顯著減少，提示 HypoxyStat與吸入性低氧治療的效果相當，也具有緩解疾病的作用。

值得注意的是，上述干預是在小鼠出生後30天開始的，那個時候小鼠的疾病尚未顯著發作——換句話說藥物的效果可能主要是預防性的。研究者們隨後又在疾病已經明顯惡化的出生後50天開始研究，發現發現即使這個時候才開始給小鼠吃藥，HypoxyStat 仍可顯著延長生存期。體重、運動能力，神經這些指標也有明顯的改善。這些結果說明，HypoxyState不僅能預防疾病，還能逆轉疾病的進展和惡化。

說到這裡，這項新研究的主要內容我就給你介紹完了。也許在未來，這款藥物或者其他類似的藥物，能很快用於利氏綜合徵等罕見線粒體遺傳疾病的治療。但如果討論僅僅停留在這裡，可能不值得咱們用一期巡山專門來做討論。

你可能意識到了，缺氧可能不光對於利氏綜合徵這樣的罕見疾病有效，它實際上還是一種很常見的人體訓練方法。

對職業運動員來說，高原訓練是一種很常用的方法。在高原環境中，大氣壓下降，人體從空氣中攝取氧氣的能力也隨之下降，往往會導致耐力的降低。但如果返其道而行之，專門讓運動員們在高原環境中持續訓練，低氧環境就可以促使運動員身體生產更多的紅細胞和血紅蛋白用於攝取氧氣[8]。這樣一來，等他們回到平原地區參加比賽，特別是和耐力相關的比賽，身體攝取氧氣的能力就會高出一籌，幫助他們取得更好的比賽成績。我從新聞裡看到，參加2024年巴黎奧運會的中國馬拉松、賽艇、腳踏車運動員，在賽前就在雲南的高海拔基地進行了長期訓練，收穫了很好的效果[9]。

這還說的是增加運動能力。實際上也有不少研究發現，長期在高海拔地區生活的人，身體代謝狀況要更為健康一些，更不容易肥胖，也更不容易患上心腦血管疾病[10]。這可能也是因為在低氧條件下，人體的能量代謝活動降低，而氧氣分子產生的破壞力也降低了。

基於這兩個方向的觀察，我們不難推測，也許認為讓人體進入一定程度的缺氧狀態，可能對於很多人都有廣泛和持久的健康價值，不限於特定的遺傳疾病。

當然，如果考慮利用缺氧改善人群健康，咱們開頭提到的那些思路，例如去高海拔地區生活、把房間改造成低氧環境、或者佩戴一個低氧呼吸機，就更不太現實了。HypoxyStat這樣的口服藥物分子，價值就顯得更為明確，畢竟每天吃顆藥還是簡單得多。

其實這個思路並不難想，我在巡山報告中反覆提到過一個著名的類似案例：我們知道限制飲食能夠有效延長許多生物的壽命（人體也大機率如此），但刻意少吃是個有點反人性的操作，因此如果一款藥物能夠繞過進食這一步，讓人體細胞誤以為自己吃的少了，就有可能成為更實用的長壽神藥，著名的二甲雙胍可能就是透過這個方式起作用的。它不光對2型糖尿病有明確的療效，也有越來越多的證據展示它全方位的健康收益[11]。

當然，這不是說HypoxyStat就有潛力成為類似二甲雙胍這樣的神藥了。但它所提示的藥物開發路徑還是很明確的：不管是阻止血紅蛋白在肺部結合氧氣，還是阻止血紅蛋白在人體組織內部釋放氧氣，都有可能有效的降低人體細胞內外氧氣分子的含量，人為模擬和創造一個缺氧的環境。我個人很期待，順著這個思路進行更深入的藥物開發，是不是真有可能為我們帶來一款價值連城的大眾保健品。

好了，這就是本期巡山的全部內容。下個月，我繼續為你巡山。

參考文獻：（上下滑動可瀏覽）

1.https://asm.org/articles/2022/february/the-great-oxidation-event-how-cyanobacteria-change
2.https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-020-1297-9
3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39079724/
4.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00098-4
5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34657559/
6.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4860742/
7.https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30379-1
8.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17805095/
9.http://yn.news.cn/20240913/aab42453f85e40f4a6a4ca4a1f9a8be9/c.html
10.https://www.frontiersin.org/journals/physiology/articles/10.3389/fphys.2019.00430/full
11.https://www.aging-us.com/article/101960/text