01
研究背景
之前的研究已經證明下丘腦在調節體溫、心率和能量消耗中起著直接作用。然而，記憶與全身代謝變化之間的直接聯絡尚未被揭示。本研究透過訓練小鼠記住寒冷體驗，發現冷敏感記憶痕跡細胞位於齒狀回、外側下丘腦和內側視前區。人工啟用齒狀回的記憶痕跡細胞會導致全身代謝增加，並激活下丘腦的痕跡細胞。此外，抑制齒狀回的冷敏感細胞可以阻止與寒冷記憶相關的全身反應。這些發現表明，冷敏感記憶痕跡能夠控制全身的體溫調節反應。
在這項研究中，研究人員探討了記憶如何影響全身的生理反應，特別是針對寒冷環境的記憶如何調節代謝和體溫調節。研究團隊透過訓練小鼠記住寒冷體驗，發現小鼠在回憶寒冷環境時會增加代謝率和核心體溫，並調整行為。這表明小鼠能夠儲存和回憶溫度資訊。研究顯示，回憶寒冷環境會增加海馬體和下丘腦的FOS活性，並增強這兩個結構之間的功能連線。
02
研究發現
冷記憶對全身代謝的影響：研究表明，老鼠可以透過條件反射將特定環境與冷溫度體驗聯絡起來。當老鼠被重新放置在曾經經歷過4°C低溫的環境中時，即使實際環境溫度並不低，它們的代謝率也會增加。這種現象表明，老鼠能夠儲存和檢索溫度資訊，並在記憶召回時引發全身代謝和行為反應，以維持體溫平衡。
神經網路的參與：研究發現，冷記憶的召回會導致下丘腦和海馬體之間的特定神經網路活動增加。自然召回和人工啟用海馬體中的冷敏感記憶痕跡（engrams）都能模擬冷挑戰期間的生理反應。這些記憶痕跡對於冷記憶的檢索是必要的，表明它們在控制全身自主和行為反應中發揮了關鍵作用。
03
臨床意義
拓展對溫度調節機制的理解：研究為溫度資訊如何儲存和檢索及其在生理反應中的應用提供了新視角。 潛在的治療靶點：研究結果表明，透過刺激大腦中的特定記憶痕跡可能調控全身代謝，提供了治療代謝疾病的新思路。 對人類健康的啟示：在人體中，棕色脂肪組織與心臟代謝健康相關，研究表明，透過大腦刺激可能影響代謝基因的表達，提示未來在治療心血管代謝疾病中的潛在應用。 這項研究不僅深化了我們對大腦與身體之間互動的理解，也為未來開發針對代謝疾病的治療方法提供了新的可能性。
04
實驗策略
1. 實驗設計與條件訓練： 研究者透過條件反射訓練小鼠，將特定的環境與冷刺激（4°C）關聯起來。透過使用調節性帕夫洛夫條件反射結合痕跡標記技術、光遺傳學和化學遺傳學方法，研究者訓練小鼠在不同的上下文（Context A 和 B）中分別適應不同的溫度（21°C 和 4°C）。
2. 代謝率測量： 研究透過代謝籠監測小鼠在不同環境下的氧氣消耗、能量支出和二氧化碳產生，以評估其整體代謝率的變化。
3. 大腦區域活動分析： 使用FOS免疫標記技術，研究者分析大腦多個區域（如海馬體和下丘腦）的神經元活動，特別是在冷記憶的編碼與回憶過程中。
4. 痕跡細胞標記與啟用： 透過交配不同的轉基因小鼠，研究者標記和重啟用小鼠在冷環境中形成的記憶痕跡細胞，以探討這些記憶痕跡對整體代謝的影響。
5. 痕跡細胞標記與啟用： 透過交配不同的轉基因小鼠，研究者標記和重啟用小鼠在冷環境中形成的記憶痕跡細胞，以探討這些記憶痕跡對整體代謝的影響。
05
資料解讀
圖1：情境性寒冷記憶增加代謝率和產熱基因表達
Figure 1 探討了情境性寒冷記憶對代謝率和產熱基因表達的影響。 A. 為了研究情境性寒冷記憶對代謝率的影響，作者對實驗小鼠進行了代謝率測定。結果顯示，具有情境性寒冷記憶的小鼠代謝率顯著增加。 B. 為了驗證情境性寒冷記憶對產熱基因表達的影響，作者對小鼠的棕色脂肪組織進行了基因表達分析。結果表明，具有情境性寒冷記憶的小鼠中，產熱相關基因的表達顯著上調。 結論：情境性寒冷記憶能夠顯著提高小鼠的代謝率，並增加產熱基因的表達。
圖2：情境性寒冷記憶在海馬體和下丘腦中編碼和檢索
Figure 2 旨在探討情境性寒冷記憶在大腦中的編碼和檢索過程，重點關注海馬體和下丘腦的作用。 A. 為了研究海馬體在情境性寒冷記憶編碼中的作用，作者對實驗小鼠進行了寒冷環境暴露處理，並透過神經活動標記技術檢測海馬體的神經元活性。結果顯示，海馬體的神經元在寒冷環境中表現出顯著的活躍性。 B. 為了驗證下丘腦在情境性寒冷記憶檢索中的作用，作者對小鼠進行了條件性寒冷記憶測試，並透過神經活動標記技術檢測下丘腦的神經元活性。結果表明，下丘腦的神經元在記憶檢索過程中表現出顯著的活躍性。 結論：研究表明，情境性寒冷記憶的編碼和檢索分別在海馬體和下丘腦中進行，揭示了這兩個腦區在記憶處理中的關鍵作用。
圖3：假定的情境寒冷記憶痕跡位於齒狀回、外側下丘腦和內側前視區
Figure 3 旨在探討寒冷情境下的記憶痕跡在大腦中的分佈，以理解其在不同腦區的潛在作用。 A. 為了研究寒冷情境下的記憶痕跡分佈，作者對小鼠進行寒冷環境暴露，並使用c-Fos免疫熒游標記活躍神經元。結果顯示，齒狀回中c-Fos陽性細胞顯著增加，提示該區域可能參與寒冷情境記憶的形成。 B. 作者同樣對外側下丘腦進行c-Fos免疫熒游標記，結果表明，該區域在寒冷環境暴露後c-Fos陽性細胞數量顯著上升，表明外側下丘腦可能在寒冷情境記憶中發揮作用。 C. 內側前視區的c-Fos免疫熒游標記結果顯示，寒冷環境暴露後，該區域的c-Fos陽性細胞也顯著增加，提示內側前視區可能參與寒冷情境記憶的形成。 結論：齒狀回、外側下丘腦和內側前視區可能是寒冷情境下記憶痕跡的儲存區域，這些區域在寒冷情境記憶的形成中發揮重要作用。
圖4：人工再啟用齒狀回中對冷敏感的記憶痕跡增加代謝和產熱基因的表達
Figure 4 探討了在齒狀回中人工再啟用與冷敏感相關的記憶痕跡是否會影響代謝和產熱相關基因的表達。 A. 為了驗證人工再啟用冷敏感記憶痕跡對代謝基因表達的影響，研究人員使用光遺傳學技術在齒狀回中啟用冷敏感記憶痕跡，並透過即時定量PCR分析了代謝基因的表達水平。結果顯示，與對照組相比，實驗組中代謝基因的表達顯著增加。 B. 為了評估人工再啟用冷敏感記憶痕跡對產熱基因表達的影響，研究人員同樣使用光遺傳學技術在齒狀回中啟用冷敏感記憶痕跡，並透過即時定量PCR分析了產熱基因的表達水平。結果表明，實驗組中產熱基因的表達顯著高於對照組。 結論：人工再啟用齒狀回中與冷敏感相關的記憶痕跡能夠顯著增加代謝和產熱相關基因的表達，表明這種啟用可能在調節體溫和能量代謝中發揮重要作用。
圖5：抑制對冷敏感的記憶痕跡阻止了氧氣消耗的記憶效應
Figure 5 A. 為了研究冷敏感記憶痕跡對氧氣消耗的影響，作者對實驗物件進行了特定的冷刺激處理，並透過測量氧氣消耗量來分析其記憶效應。結果顯示，冷敏感記憶痕跡的存在顯著增加了氧氣消耗。 B. 為了驗證抑制冷敏感記憶痕跡是否能影響氧氣消耗，作者使用特定的抑制劑處理實驗物件，並再次測量氧氣消耗量。結果表明，抑制冷敏感記憶痕跡後，氧氣消耗量顯著降低。 結論：抑制冷敏感的記憶痕跡能夠阻止氧氣消耗的記憶效應，表明這些記憶痕跡在調節氧氣消耗方面具有重要作用。
06
主要結論
這項研究首次揭示了記憶如何調控全身代謝，尤其是在寒冷環境中。透過訓練小鼠記憶寒冷挑戰，研究者發現，小鼠能夠在重新進入先前經歷過寒冷的環境中時，無論實際溫度如何，都會增加其代謝率。研究還表明，當小鼠回憶起寒冷記憶時，其下丘腦的活性增加，並且在海馬與下丘腦之間形成特定的網路連線。這種冷敏感的記憶痕跡（engrams）在海馬和下丘腦的特定區域形成，並且自然或人工啟用這些記憶痕跡可引發與實際寒冷挑戰中相似的生理反應。
07
討論總結
這項研究表明，回憶寒冷記憶能夠引發全身自主和行為反應，使小鼠能夠維持體溫平衡。具體來說，研究揭示了在記憶回憶期間，海馬和下丘腦之間的功能連線增強，顯示出這些大腦區域在記憶儲存和檢索中的重要性。此外，研究透過人工刺激海馬的記憶痕跡，展示瞭如何能夠增加全身代謝率，進一步證明這些記憶痕跡在調控身體生理過程中的作用。透過化學遺傳學方法抑制這些記憶痕跡，可以阻止與寒冷記憶相關的全身反應。這些發現拓寬了我們對大腦如何影響基本身體功能的理解，也為未來代謝疾病的潛在治療策略提供了新的思路。
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