在醫療技術不斷進步的當下，癌症治療手段日益多樣，其中靶向放療（RT）發揮著重要作用，為眾多癌症患者帶來了生存希望。然而，如同硬幣有兩面，靶向放療在殺死癌細胞的同時，也伴隨著不容忽視的副作用，這些副作用嚴重影響著患者的生活質量和康復程序。
據統計，全球每年約有2000萬新增癌症病例，1000萬人因癌症離世，且發病率呈上升趨勢。在癌症治療中，腦轉移的發生率約為15%，靶向放療成為治療腦轉移、血管畸形和其他局灶性神經系統疾病的關鍵手段，但它的短期副作用包括疲勞、噁心、頭痛和區域性脫髮等，長期副作用則更為嚴重，像認知障礙、劇烈頭痛、放射性壞死，甚至可能引發二次腫瘤。一直以來，放療導致神經毒性的具體機制並不明確，這也成為醫學領域亟待攻克的難題。
近期，發表於Brain的一項研究Disruption of DNA methylation underpins the neuroinflammation induced by targeted CNS radiotherapy，為揭開這一謎題帶來了曙光。該研究聚焦於靶向中樞神經系統放療所引發的神經炎症，深入探究了其與DNA甲基化之間的關聯，為理解放療副作用的發生機制提供了全新視角。
研究人員收集了接受靶向放療患者的獨特腦組織樣本，運用多種先進的分子生物學技術，包括批次DNA甲基化分析、RNA測序和空間轉錄組學等，對樣本進行了全面深入的研究。同時，他們還建立了大腦類器官模型，以便更深入地瞭解放療早期的變化。
研究結果表明，放療對大腦組織的DNA甲基化模式產生了顯著影響。在照射後的腦組織中，DNA甲基化發生了改變，差異甲基化區域（DMRs）大多呈現低甲基化狀態，且這些區域主要集中在啟動子、外顯子和5’非翻譯區，這意味著基因表達受到了影響。透過對差異甲基化基因（DMGs）和表達與甲基化一致的基因進行分析，研究人員發現許多轉錄因子參與其中，這些因子可能對細胞表型產生廣泛影響，同時還涉及到神經炎症和腦損傷反應相關的通路和基因。
利用空間轉錄組學技術，研究人員對放療後大腦的微環境生態位進行了詳細的特徵描述。他們識別出了受照射影響的主要神經元和神經膠質生態位，以及僅在受照射大腦中出現的具有顯著炎症細胞的生態位。在神經膠質主導的生態位中，存在炎症、血管和細胞外基質的變化；而在神經元生態位中，受損的神經元會分泌促炎神經肽，如TAC1和PENK，這些神經肽與神經炎症級聯反應密切相關，此前並未發現它們與放射性腦損傷有關。
在大腦類器官模型中，研究人員發現照射後的DNA甲基化變化與患者組織中的變化相似，儘管程度較輕。同時，他們還觀察到DNA甲基化機制關鍵效應物的失調，包括DNMT3A和DNMT3B等DNA甲基轉移酶以及TET去甲基酶。此外，在類器官模型的早期時間點，神經元對輻射的反應與患者組織中的神經元相似，表現出炎症表型，TAC1和PENK的表達也有所增加。
這項研究首次將放療誘導的神經炎症與DNA甲基化的破壞聯絡起來，為放療副作用的研究開闢了新方向。它揭示了潛在的可藥物干預機制，為開發減輕放療副作用的新策略提供了理論依據。未來，或許能夠透過調節這些機制，在不影響放療對腫瘤細胞殺傷效果的前提下，保護正常腦組織的功能完整性，提高癌症患者的生活質量和治療效果。這一研究成果無疑為癌症治療領域注入了新的希望，讓我們期待醫學專家們在此基礎上取得更多突破，為廣大患者帶來更好的治療方案。
參考文獻：
Millner TO, Panday P, Xiao Y, et al. Disruption of DNA methylation underpins the neuroinflammation induced by targeted CNS radiotherapy. Brain. Published online April 29, 2025. doi:10.1093/brain/awaf163
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