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哦~
哦~古語有云“節制養生，縱慾傷身”，但果蠅卻用它那短暫又熱烈的小小生命向我們發出挑戰：“你們人類的認知有點淺！”清華大學研究團隊發表於Nature Communications的最新研究提示，這些小生物竟然透過飲食調節，巧妙地在“瘋狂戀愛”和“長命百歲”之間找到了一種平衡！
這項研究發現，果蠅在酵母（它們的“高蛋白飲食”）上的選擇，不僅影響了它們的繁殖能力，還直接決定了它們的壽命！更有趣的是，交配後的小小果蠅會根據性別調控飲食偏好：雄性減少高蛋白攝入來延續生命，雌性則瘋狂補充蛋白質以支援“孕育後代”的重任。
你可能以為果蠅只是廚房裡煩人的小飛蟲，來去匆匆不值一提，但你錯了！果蠅不僅是遺傳學界的“常青樹”，還是研究壽命和繁殖之間“微妙平衡”的秘密武器。它們小巧、便宜、而且能在短短兩週內完成從卵到成蟲的進化，讓研究者能在短時間內進行大量實驗。而且，果蠅的繁殖能力超強，一隻雌果蠅每次產卵幾百顆，讓研究的樣本量瞬間翻倍。
另外，在“吃”這件事上，人類面對高蛋白食物的反應常常是：“吃多了是不是會長胖？”“蛋白質攝入過多會不會傷腎？”甚至連健身達人吃蛋白粉的時候，都要糾結：“這到底是增肌還是變胖？”，這就好比陷入了一個永無休止的飲食焦慮怪圈。而果蠅在飲食上的選擇顯然比我們簡單得多，它們根本沒有這種心理負擔，其對高蛋白飲食（尤其是酵母）的偏好，完全是按需求來。
01
吃多吃少，全靠策略
研究者發現，在交配前，無論雌性還是雄性果蠅，面對高蛋白飲食（比如酵母）都是一副“乾飯王”的架勢。雌性果蠅吃得多是為了給卵巢“充電”，讓卵子更健康更活躍；而雄性果蠅則是為了儲備能量，提升精子質量和交配競爭力。簡單來說，這個階段的果蠅就是在做必要的準備工作——“先吃好，才能表現好”。
△ a:餵食酵母-蔗糖（YS）食物和純蔗糖（S）食物的雄性果蠅的求偶指數。餵食YS食物的果蠅求偶指數顯著高於餵食S食物的果蠅；b: 雄性果蠅在兩種食物條件下的交配競爭力。餵食YS食物的果蠅在交配競爭中更有優勢；c: 左圖展示了果蠅睪丸頂端的顯微影像，其中FasIII陽性的中心（星號標記）被Vasa陽性的生殖幹細胞（GSCs，虛線圈出）包圍。右圖顯示了餵食YS食物和S食物的果蠅GSCs的數量。餵食YS食物的果蠅GSCs數量顯著高於餵食S食物的果蠅；d:雄性果蠅在兩種食物條件下的精子競爭力。左圖為雄性精子競爭實驗的示意圖。右圖顯示了在雌性生殖道中剩餘的GFP標記精子的數量。餵食YS食物的果蠅精子競爭力更強。
聽起來像是吃出來的“繁殖冠軍”，是不是很划算？可惜，天底下哪有免費的午餐！長期吃高蛋白的果蠅，壽命被狠狠打了折扣，抗壓能力也一落千丈。換句話說，高蛋白是繁殖力的“好搭檔”，卻也是壽命和抗壓力的“劊子手”。
△ e:在乾燥條件下，餵食YS食物和S食物的雄性果蠅的生存率。餵食S食物的果蠅生存率顯著高於餵食YS食物的果蠅；f:在飢餓條件下，餵食YS食物和S食物的雄性果蠅的生存率。餵食S食物的果蠅生存率顯著高於餵食YS食物的果蠅；g:在乾燥條件下，餵食YS食物和S食物的雌性果蠅的生存率。結果與雄性果蠅相似，餵食S食物的雌性果蠅生存率顯著高於餵食YS食物的果蠅；h:在飢餓條件下，餵食YS食物和S食物的雌性果蠅的生存率。餵食S食物的雌性果蠅生存率同樣顯著高於餵食YS食物的果蠅。
而到了交配後，雄性和雌性果蠅在飲食模式上直接分道揚鑣：雄性果蠅立刻切換到“佛系模式”，減少高蛋白攝入，開始專注於恢復體力，彷彿在心裡默唸：“生存才是硬道理！”而雌性果蠅呢？直接進入“乾飯模式”，對高蛋白愛得無法自拔，大有“為了娃拼命補”的架勢。
這背後的邏輯也很簡單：雄性果蠅的任務完成了，接下來就是“悠著點，活得久”；而雌性果蠅的任務才剛剛開始，它們需要大量蛋白質來支援生產卵子和繁殖。果蠅用實際行動告訴我們，交配後的飲食選擇，真的全憑需求。
△ a:使用CAFE（CApillary FEeder）實驗測試了不同交配狀態下雄性果蠅對酵母的偏好。結果顯示，未交配的果蠅更偏好含有酵母的食物，而交配後的果蠅對酵母的偏好顯著降低；b:透過兩選擇實驗進一步測試了雄性果蠅在不同交配狀態下對酵母的偏好。結果與CAFE實驗一致，交配後的果蠅對酵母的偏好降低；c: 使用flyPAD記錄了未交配和交配後雄性果蠅對YS食物（5%蔗糖+5%酵母）和S食物（5%蔗糖）的累積吸食次數。結果表明，交配後的果蠅對YS食物的吸食次數顯著減少，而對S食物的吸食次數沒有明顯變化。
△ d: 測試了塗抹7,11-HD（一種性資訊素）是否能改變雄性果蠅對酵母的偏好。結果顯示，塗抹7,11-HD並沒有顯著改變果蠅對酵母的偏好；e: 測試了暴露於固定不動的雌性是否能改變雄性果蠅對酵母的偏好。結果顯示，即使在雌性存在的情況下，交配後的雄性果蠅對酵母的偏好仍然降低。
02
飲食背後的“神經操盤手”
事實上，果蠅的飲食變化背後有些“關鍵操盤手”在發揮作用——CRZ神經元和ALK神經元。
研究者透過啟用CRZ神經元，能顯著減少未交配雄性果蠅對酵母的偏好。
△ a:當CRZ神經元被啟用時，未交配雄性果蠅對酵母的偏好。結果表明，啟用CRZ神經元會導致未交配雄性果蠅對酵母的偏好下降。
為了深入理解CRZ如何調節果蠅對酵母的偏好，研究者進一步探索了與膳食蛋白質或氨基酸偏好相關的神經群體，特別是LK神經元。令人驚喜的是，他們發現在LK神經元中特異性敲低CrzR（CRZ的受體）能夠消除雄性果蠅因交配引起的酵母偏好降低，就像是給這些果蠅的“美食慾望”按下了暫停鍵，這表明CRZ透過作用於LK神經元上的CRZ受體來調節果蠅對酵母的偏好。
△ b:在LK神經元中敲除CrzR基因後，雄性果蠅對酵母的偏好。
△ c:透過CRzR神經元與LK神經元的交叉實驗，展示了雄性中樞神經系統中ALK神經元的表達模式。
研究者還利用遺傳學方法，在果蠅前腦中發現了ALK神經元。實驗結果顯示，啟用ALK神經元同樣也能減少未交配雄性果蠅對酵母的偏好，而如果選擇抑制ALK神經元，則即使在交配後，雄性果蠅對酵母的偏好也不會降低。
△ d: 啟用ALK神經元后，未交配雄性果蠅對酵母的偏好。餵食全反式視黃醇(ATR)的果蠅對酵母的偏好有所下降。
△ e: 在抑制ALK神經元后，未交配和已交配雄性果蠅對酵母的偏好。抑制ALK神經元會影響已交配雄性果蠅對酵母的偏好。
令人意外的是，ALK神經元是在交配後起作用的！相較於未交配組，交配組的ALK神經元鈣水平顯著上升。
而ALK和CRZ神經元這種降低“酵母偏好”能力，主要透過“神經肽訊號”實現的：他們釋放的短神經肽F（sNPF），與下游的FB-LAL神經元上的受體結合後，反向抑制了“自己”的活動，最終減少了雄性果蠅對酵母的偏好。
△ f: 不同交配狀態下雄性ALK神經元的鈣訊號（Ca2+）；g: 在敲除CrzR基因後，不同交配狀態下雄性ALK神經元的鈣訊號。
那對於雌性果蠅的神經迴路又是怎樣的呢？研究者們用鈣成像技術觀察了雌性果蠅的ALK神經元，發現交配後的這些神經元活躍得像在“開派對”。而一旦當ALK神經元被“靜音”後，相較於其它交配後雌性果蠅對酵母的瘋狂熱愛，“靜音ALK雌性果蠅”的愛彷彿消失了一般，對酵母並沒有多高的熱情，這同樣證實了ALK神經元在調節雌性果蠅交配後飲食偏好中的關鍵作用。
在雄性果蠅的世界裡，ALK神經元透過釋放sNPF神經肽來告訴他們：“嘿，哥們，交配完了，該少吃點酵母了。” 而與雄性果蠅稍有不同的是，在雌性果蠅的世界裡，ALK神經元則透過釋放LK神經肽來建議：“女士們，為了下一代，多吃點酵母吧！”
不難發現，ALK神經元的這種性別特異性，就像是果蠅神經系統中的“變形金剛”，能夠根據果蠅的性別和生殖狀態，靈活調整其功能，確保果蠅在不同生活階段都能“吃得開”。這種性別特異性，可能是進化過程中的一種“權衡遊戲”。雌性果蠅透過增加酵母攝入來提高繁殖成功率，而雄性果蠅則透過減少酵母攝入來保持自己的壽命，這就像是在玩一場“生存還是繁衍”的博弈。
那有沒有既能保證壽命，又能完成“繁衍”重任的辦法呢？研究者還真就做到了！
03
果蠅界也流行“間歇性飲食”
為了探索間歇性酵母攝入對果蠅生殖能力和壽命的影響，研究團隊透過巧妙的實驗設計，模擬交配後雌性果蠅對酵母“瘋狂熱愛”的3天狀態，即制定特定的"3天飲食食譜"，一天享受酵母-蔗糖（YS）大餐，其餘兩天則是純蔗糖（S）食物。同時，為保證“瘋狂熱愛”狀態持續，每三天交配一次。
實驗結果顯示，與恆定攝入YS食物相比，間歇性攝入酵母，並沒有改變交配後雌性果蠅的繁殖力，而壽命竟得到了延長。
而這一結論，研究者在雄性果蠅身上也同樣得到了驗證：先前的研究表明，雄性果蠅對酵母的熱情減退現象主要是發生在交配後的兩天內，為了探究這一變化，研究人員同樣給雄性果蠅安排了YS與S大餐，每三天與雌性果蠅配對3小時。結果發現雄性果蠅，在交配後，間歇性攝入酵母，不僅讓它們活得更久，還意外地提升了繁殖力。
這不禁讓人想象，如果果蠅界也有“健康飲食博主”，它們應該會大力推崇這種“間歇性酵母飲食法”。
△ a: 雄性果蠅在交配後對酵母的偏好持續時間。實驗設計包括了酵母剝奪、交配和CAFE測試。交配後的雄性果蠅對酵母的偏好在兩天後顯著降低；b: 不同飲食條件下雄性果蠅的後代累積數量，黑色箭頭表示所有雄性果蠅死亡的時間點。間歇性攝入酵母的雄性果蠅（SYS組）在繁殖力上表現更好；c: 不同飲食條件下雄性果蠅的壽命。間歇性攝入酵母的雄性果蠅壽命更長（SYS組）。
△ d: 雌性果蠅在交配後對酵母的偏好持續時間。實驗設計與雄性果蠅相似，但雌性果蠅在交配後對酵母的偏好持續時間更長；e:不同飲食條件下雌性果蠅的後代累積數量，黑色箭頭表示所有雌性果蠅死亡的時間點。間歇性攝入酵母的雌性果蠅（SYS組）在繁殖力上表現更好；f: 不同飲食條件下雌性果蠅的壽命。間歇性攝入酵母的雌性果蠅壽命更長，但這種飲食模式對繁殖力的增加效果不如在雄性中明顯。
總的來說，研究結果支援了高蛋白飲食與生殖能力及壽命之間的權衡關係，“生存還是繁衍”確實大有智慧。我們面前再放著高蛋白食物，也不用望而卻步，談之色變，畢竟它可能是同時擁有壽命和“性福”的秘密武器~
本文轉載自公眾號“梅斯醫學”｜撰文、編輯：木白｜參考資料：
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[2] Solon-Biet, S. M., Walters, K. A., Simanainen, U. K., McMahon, A. C., Ruohonen, K., Ballard, J. W. O., . . . Simpson, S. J. (2015). Macronutrient balance, reproductive function,and lifespan in aging mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(11), 3481-3486. doi:10.1073/pnas.1422041112
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