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我們人類擁有複雜的語言能力，創造了燦爛的文明，但人類的大腦是如何演化出遠超地球上其他生命的強大能力？
實際上，人類（Homo sapiens）與黑猩猩（Pan troglodytes）在基因組序列上的相似性高達 99%，而二者之間在表型上，尤其是大腦功能上差異顯著。
之前的研究顯示，蛋白編碼基因的差異並不能完全解釋物種間的特異性，這提示了我們，決定人類特性的關鍵可能隱藏在非編碼區。答案可能就在特殊的DNA中。
加州大學舊金山分校的科學家發現，人類染色體的某些部分以極快的速度演化，使我們在大腦發育方面比猿類更有優勢。但它也可能使我們面臨罹患人類大腦疾病的風險。
2025 年 2 月 26 日，加州大學舊金山分校沈音教授團隊（崔勰奎博士和楊晗博士為共同第一作）在 Nature 期刊發表題為：Comparative characterization of human accelerated regions in neurons 的研究論文。
在這項最新研究中，研究團隊聚焦於染色體上的人類加速進化區域（Human Accelerated Regions，HAR）。
我們的基因組中有著數千個 HAR，這是一類短小且在哺乳動物中高度保守基因組序列，這是人類與黑猩猩從演化上分開以後演化最快的區域，典型的 HAR 演化速度比哺乳動物（包括非人靈長類動物）的預期快 10 倍。
HAR 在神經發育基因附近的候選調控區域富集，提示它們在基因調控中發揮作用。然而，HAR 的靶基因和對人類大腦發育的功能貢獻在很大程度上仍不明確。
研究團隊探索了 HAR 在來自人類和黑猩猩細胞系的 iPSC 分化的神經元中的作用。
人類和黑猩猩的基因組的相似性高達 99%，該研究發現，HAR 構成了這 1% 的差異中的很大一部分，這些 HAR 的差異導致在培養皿中的人類和黑猩猩神經元產生截然不同的結果——人類神經元能夠長出了多個神經突，這些細長的突起有助於神經細胞傳遞和接收訊號，而黑猩猩神經元只長出了單個神經突。
而當人類的 HAR 敲入黑猩猩神經元時，這些黑猩猩神經元生長出了更多的神經突，變得接近人類神經元。
然而，這些變化也可能導致神經發育障礙（例如自閉症），這突出了人類大腦精華的微妙平衡。
具體來說，研究團隊篩選出了 20 個人類 HAR 及其黑猩猩同源序列，利用單細胞 CRISPR 干擾（CRISPRi）技術進行功能表徵，並驗證了這些序列具有物種特異性的基因調控作用。
研究團隊發現，HAR 介導的順式調控在人類神經元中產生多重功能效應，例如：透過改變 HAR202 區域內多個轉錄因子的結合親和力抑制 NPAS3 表達；透過 2xHAR.319 上調 PUM2 表達以維持 iPS 細胞多能性並促進神經元分化。
進一步採用先導編輯（Prime Editing）技術，研究團隊證實多個 HAR26;2xHAR.178 變異體可導致增強子活性差異。
特別值得注意的是，HAR26;2xHAR.178 中的一個單核苷酸變異與人類神經元中 SOCS2 表達上調及神經突生長增強直接相關。
△ HAR 在興奮性神經元中具有增強子功能
該研究的核心發現：
· 快速演化的 DNA：HAR的演化速度比預期快 10 倍，影響著神經系統的發育。
· 增強大腦連線性：HAR 能促使人類神經元生長出多個神經突，從而改善大腦細胞之間的交流。
· 增加大腦紊亂風險：儘管 HAR 有助於增強認知複雜性，但其受到干擾可能會導致自閉症等神經發育障礙。
論文通訊作者沈音教授表示：在發育過程中，更多的神經突可能意味著我們的神經網路更復雜，這些網路促進了神經系統訊號的傳遞，並支援了我們的高階認知功能。但它們的發育受到干擾可能會導致自閉症等神經發育障礙。
總的來說，該研究首次系統解析了HAR的內源性基因調控網路，為理解這些區域如何推動人類大腦的獨特演化提供了分子機制層面的新證據。
這些發現不僅加深了我們對 HAR 在物種演化中的作用的理解，也為未來的神經發育和疾病機制研究提供了重要線索。
本文轉載自公眾號：生物世界
撰文：王多魚｜編輯：王多魚｜排版：水成文
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08622-x
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