提到藍色小藥片——“偉哥”（西地那非），大多數人會露出心領神會的微笑，第一反應都是它那些“不可描述”的功效。但最近，科學家們發現，這款“男性福音”可能要解鎖一個讓人意想不到的新技能，那就是「幫助免疫系統對抗腫瘤」！
眾所周知，“偉哥”是一種治療男性勃起障礙的藥物。但實際上，它最初被生產出來，是用於治療心臟疾病的。而近日，它的用途得到了進一步的擴充套件。
西湖大學相關研究團隊在《Nature》雜誌上發表了一項重要研究成果。該研究首次揭示了關鍵的抗原呈遞細胞 —— 樹突狀細胞（DCs），它們從腫瘤向腫瘤引流淋巴結（tdLNs）遷移的能力會隨著腫瘤的進展而逐步受到抑制。這種抑制作用削弱了樹突狀細胞對腫瘤特異性 T 細胞的致敏功能，進而導致進入腫瘤微環境的 T 細胞數量減少，最終引發免疫逃逸現象。然而，破解這一不利影響的關鍵在於我們熟知的 “藍色小藥片” 也就是西地那非，俗稱 “偉哥”。
從更通俗的角度來講，我們身體內部存在著一支高度精密的 “抗癌部隊”。在其中，DCs 扮演著至關重要的“偵察兵”角色。但在腫瘤不斷發展的過程中，DCs會逐漸“走著走著，忘了自己要去哪、要幹嘛”。這使得本應迅速趕來消滅腫瘤的 T 細胞大軍無法及時獲取準確的情報，從而為腫瘤的壯大提供了可乘之機。而咱“偉哥”的出現則宛如為 DCs 安裝了一套精準的 GPS 導航系統，幫助它們重新校準方向，能夠準確無誤地向免疫系統傳遞腫瘤相關敵情！這樣一來，免疫大軍便能更精準地鎖定腫瘤目標，併發起更為有效的攻擊。
聽起來有點不可思議？那讓我們一起看看“偉哥”究竟有沒有描述的那麼“多功能”吧！
進展性腫瘤會導致“偵察兵”DCs集體迷路
在本研究中，研究人員分析了32位胰腺癌、乳腺癌和腸癌患者的淋巴結，他們發現：三種腫瘤晚期患者的淋巴結中，成熟的樹突狀細胞（DCs）數量明顯減少且分散。
為了驗證這個現象，研究人員構建了黑色素瘤和結腸癌小鼠模型，發現當腫瘤體積超過600立方毫米時，小鼠腫瘤引流淋巴結比例及DCs數量下降了2-3倍，而造成這一現象的原因就是——DCs遷移到腫瘤引流淋巴結的數量減少，從而導致了T細胞活化程度降低70%。
此外，研究人員還開展了一項關鍵實驗，即將 OT-I T 細胞過繼轉移到攜帶早期或晚期腫瘤的小鼠體內。實驗結果顯示，與早期腫瘤小鼠相比，晚期腫瘤小鼠中過繼轉移的 OT-I T 細胞的增殖能力明顯減弱。這一發現進一步有力地印證了 DCs 如“偵察兵”般在機體免疫應答過程中發揮的重要先鋒作用，即 DCs 能夠準確地向免疫系統傳遞腫瘤相關抗原資訊，從而啟動 T 細胞介導的免疫反應，而其功能的受損會顯著影響整個抗腫瘤免疫效應。
圖1：在腫瘤進展過程中，腫瘤引流淋巴結中的DCs表達下降
CRISPR篩出“救星”——PDE5抑制劑
為了找出原因，研究人員採用CRISPR基因編輯技術篩選出可能影響樹突狀細胞（DCs）遷移的基因。他們發現腫瘤微環境會透過啟用PDE5基因及相關通路，顯著抑制DCs向腫瘤引流淋巴結的遷移，具體而言：當PDE5活躍時，DCs就會被困在腫瘤中無法移動；而敲除PDE5後，DCs遷移能力就提升215倍（真是驚呆我了）！在動物實驗中，特異性敲除DCs的PDE5基因可使腫瘤生長減緩40%。
圖2：DCs體內CRISPR篩選和驗證
這好巧不巧的：PDE5恰好正是“偉哥”的作用靶點。
我們已知：PDE5的底物是cGMP，於是，研究人員便從cGMP角度入手。
機制研究表明，cGMP透過啟用RhoA-ROCK-肌球蛋白II訊號通路，驅動樹突狀細胞（DCs）像阿米巴蟲一樣進行變形運動；而進展性腫瘤會透過降低一氧化氮水平，間接抑制sGC活性，使得GTP無法轉化為cGMP，徹底切斷cGMP的生成來源，最終導致DCs運動功能完全癱瘓。此外，PDE5也可透過分解殘存的cGMP來進一步消耗cGMP，使得DCs遷移能力大幅度減弱，動力不足。
圖3：腫瘤如何抑制DC遷移運動
“偉哥”的免疫調節潛力作用
那按上面的邏輯，服用“偉哥”西地那非應當是可以起到抗癌作用的，這是真的嗎？
研究人員首先探討了西地那非對於晚期腫瘤分離或衍生的小鼠骨髓樹突狀細胞（DCs）跟人DCs的影響，發現其治療顯著增加了DCs的遷移速度及永續性。
接著，研究人員使用了多個小鼠同基因腫瘤模型，他們發現西地那非治療能顯著提升晚期腫瘤中淋巴結的DCs含量，其數量可恢復到早期腫瘤水平；而這些重新活躍的DCs能有效啟用T細胞反應，增加了腫瘤T細胞的數量。機制研究表明西地那非的確是透過抑制PDE5發揮作用的。特別值得注意的是，研究者發現，西地那非與抗PD-1免疫治療聯合使用時效果更佳。
圖4：西地那非恢復DCs遷移並增強了基於DCs的抗腫瘤療效
那麼，咱“偉哥”還有其他跨界“功能”嘛？
“偉哥”的阿爾茨海默病防治作用
《Nature aging》雜誌研究表明：西地那非的使用與阿爾茨海默病風險下降69%顯著相關。在這項研究中，研究人員致力於挖掘能夠治療阿爾茨海默病的“舊藥”。對此，其利用一種計算方法整合了遺傳學資料和其他生物學資料，構建了能展現阿爾茨海默病生物學特徵的13個疾病“內表型模組”。接著，再將這些模組繪製成一個包含了351444種人類蛋白互作的大型網路，計算了1600種FDA批准藥物的網路接近度分數，分數越高表示該藥物在阿爾茨海默病相關模組中能與多種分子靶點進行物理相互作用。
分析結果顯示，西地那非是得分最高的藥物之一，而且之前有臨床前研究表明西地那非可以顯著改善認知和記憶，這提示了該藥或能影響阿爾茨海默病。
研究團隊進一步分析了美國723萬人的保險理賠資料，發現開處方藥西地那非與隨訪6年後阿爾茨海默病確診風險降低69%有關。對潛在因素進行校準後，開處方藥西地那非與男性隨訪6年後阿爾茨海默病確診風險降低73%有關，與女性風險降低35%有關。與65-74歲年齡的人風險降低62%有關，與75歲及以上的人風險降低51%有關。
圖5：西地那非的使用可能降低阿爾茲海默症患病風險
不僅如此，《Circulation Research》雜誌的研究也表明西地那非在改善大腦血流方面同樣表現出色，對血管性痴呆高風險患者的血管功能具有積極作用。
在這項研究中，研究人員開展了一項名為OxHARP的精心設計的雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，該試驗共有75名參與者，他們經歷過輕微中風，並表現出輕度至中度的小血管疾病的跡象。每個參與者在三週的時間內隨機接受西地那非、安慰劑和西洛他唑（一種抗血小板聚集和血管擴張的藥物）。結果發現：西地那非可增加大腦大血管和小血管的血流量，降低大腦血管的阻力從而發揮改善血管功能，且其副作用較少。
圖6：研究流程圖
小結
這顆小小的藍色藥丸，從最初研發出來的用於治療心血管疾病，到成為“男性福音”，之後又能用於治療阿爾茲海默症，現在又可能在抗癌戰場上大顯身手。可謂是用途廣泛！
但是，可別急著自行用藥！這項研究目前還處在實驗室階段，距離臨床應用還有很長的路要走！
不可否認的是，這個腦洞大開的發現再次證明：在醫學研究的道路上，有時候最意想不到的組合，反而能擦出最耀眼的火花~
參考文獻
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撰稿｜M
編輯 | lcc
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