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近日，美國芝加哥大學林文斌團隊研究出了納米金屬-有機框架（MOF）作為放療增敏劑的一種獨特的免疫機制。作者透過MOF與STING激動劑（GA）的配位偶聯，研發出一種新型奈米增敏劑GA-MOF，可有效增強放療並調控原位腫瘤微環境，促使瘤內形成免疫刺激熱點 （人造白細胞樣結構），並激活全身免疫而抑制遠端腫瘤。
相關研究以 “STING agonist-conjugated metal-organic framework induces artificial leukocytoid structures and immune hotspots for systemic antitumor responses” 為題發表於《國家科學評論》（National Science Review, NSR），芝加哥大學羅韜堃博士、江曉閩博士為該文共同第一作者，林文斌教授為通訊作者。
50%的癌症患者會在療程中接受放療以抑制或根除腫瘤。然而，放療主要被應用於區域性組織器官的治療，不能針對癌症的遠端轉移。此外，複發性和轉移性腫瘤通常會表現出耐放射性表型，從而降低放療對這些腫瘤的效果。在過去三十年中，研究人員投入了大量的努力尋找增敏劑以增強放療的效果。高原子序數（high-Z）的奈米放射增敏劑作為其中一員，其自身在通常條件下無細胞毒性，而在X-射線或γ-射線等高能射線下可以透過吸收更多的輻射能量來增強放療的效果。儘管奈米放射增敏材料在臨床前研究中能顯著增強放療介導的細胞殺傷效果，但這類材料尚未被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於臨床。這可能歸因於放療在複雜的腫瘤微環境中的免疫抑制特性。放療通常因在腫瘤微環境中招募髓樣抑制細胞、上調NF-κB通路以及耗竭淋巴細胞而誘導免疫抑制性腫瘤微環境，從而阻止了患者的免疫系統攻擊腫瘤細胞。
近年來，鑑於已有放射增敏劑的侷限性，林文斌團隊開發了一系列奈米尺度的金屬-有機框架（nMOFs）作為無毒且高效的奈米放射增敏劑。這些nMOFs透過獨特的放射治療-放射動力治療（RT-RDT）機制，能引發癌細胞的免疫原性細胞死亡，並與免疫激動劑及免疫檢查點抑制劑協同作用，有效調節腫瘤免疫微環境和抑制原位腫瘤。然而，nMOFs介導的腫瘤微環境調節的詳細機制仍待研究，包括nMOF在腫瘤中的分佈、免疫調節路徑及RT-RDT治療後的長期免疫效應。
為進一步探究這些問題，林文斌團隊研發了一種高效奈米放射增敏劑GA-MOF，透過將MOF與干擾素基因刺激因子（STING）激動劑2',3'-環狀鳥苷酸-腺苷酸（GA）結合，促進放射治療和免疫治療的協同效應。GA與MOF的次級結構單元（SBU）的配位作用不僅延長了GA在腫瘤中的滯留時間，還增強了瘤內STING通路的啟用。GA-MOF在大小鼠模型中未表現出毒性，並在結合低劑量放療時，在結腸癌、胰腺癌和頭頸癌模型中顯示出良好的抗癌效果。研究還發現，腫瘤內注射GA-MOF後，在腫瘤中形成了富含免疫細胞的結節（人造白細胞樣結構，ALS）。低劑量放療使這些ALS成為腫瘤中的免疫刺激熱點，從而促進抗腫瘤免疫。在進一步結合免疫檢查點阻斷治療後，GA-MOF不僅能實現區域性癌症的清除，還透過啟用全身性免疫而抑制了遠端腫瘤的生長。
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GA-MOF提高STING啟用效率並形成人造白細胞樣結構ALS
GA-MOF的合成是透過MOF的SBU上的Hf與STING激動劑GA的磷酸基團配位偶聯實現的（圖1a）。GA-MOF可以提高GA的細胞內攝取，並使得體外實驗中STING啟用效率提高了3.0倍（圖1b）。在體內，GA-MOF顯著延長了GA在腫瘤中的駐留時間，在7天內使腫瘤中GA的總留存量增加了3.0倍（圖1c）。GA-MOF誘導瘤內免疫細胞的浸潤，包括中性粒細胞、巨噬細胞和單核細胞等先天免疫細胞，它們在注射GA-MOF的位置形成圍繞的結節，類似於人工製造的白細胞結構（圖1d–f）。
圖1. a) GA-MOF示意圖。b) GA-MOF體外增強STING啟用。c) GA-MOF延長GA於腫瘤中的滯留時間。d–f) GA-MOF 形成人造白細胞樣結構ALS。
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GA-MOF聯合放療抑制腫瘤生長並改善腫瘤微環境
GA-MOF聯合放療在皮下MC38、CT26、Panc02和SCC7小鼠模型中均具有優異的抗腫瘤效果（圖2a-d）。同等條件下，GA小分子聯合放療在四個腫瘤模型中的腫瘤生長抑制（TGI）僅為53%–64%，而GA-MOF聯合放療極大地增強了抗腫瘤效果，TGI值為82%–98%。流式免疫分析證明GA-MOF聯合放療的腫瘤中樹突細胞（DCs）的浸潤量超過9倍，MHCII和CD45的上調及初始T細胞標誌的下調錶明GA-MOF放療增強了抗原呈遞和T細胞成熟（圖2e）。透過從SCC7腫瘤提取mRNA進行NanoString基因組分析（GSA，圖2f），作者發現GA-MOF聯合放療在先天和適應性免疫反應上評分高於對照組，其中包括上調了IFN、促炎因子、與吞噬相關的轉運功能、抗原處理和呈遞以及DC、巨噬細胞和T/B細胞啟用。這表明GA-MOF聯合放療誘導腫瘤內部免疫熱點，並與STING啟用及RT-RDT協同作用，促進區域性腫瘤消退並改善了原先免疫抑制性的腫瘤微環境。
圖2. a) GA-MOF放療抑制原位腫瘤生長並改善腫瘤微環境。a–d)不同治療組下皮下MC38、CT26、Panc02和SCC7腫瘤的生長曲線。e）GA-MOF放療增強腫瘤中先天免疫細胞浸潤。f）NanoString GSA分析顯示GA-MOF放療活化腫瘤免疫微環境。
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GA-MOF介導放療聯合免疫檢查點抑制劑實現全身免疫應答
GA-MOF聯合放療啟用的免疫系統和改善的抗原呈遞為與免疫檢查點抑制劑（ICB）聯合治療提供了極佳的條件。作者透過治療雙邊CT26腫瘤模型發現GA-MOF放療聯合單克隆抗PD-L1抗體（αPD-L1）不僅進一步抑制了原位腫瘤的生長（TGI>98%），而且使得未進行任何治療的遠端腫瘤得到生長控制（TGI>66%，圖3a，b）。透過流式免疫細胞分析，GA-MOF聯合放療增強了適應性免疫細胞的腫瘤內浸潤，特別是記憶T細胞、CD8+細胞毒性T細胞和NK T細胞（圖3c，d）。GA-MOF介導的放療聯合αPD-L1進一步增強了全身免疫反應，在遠處腫瘤中增加了效應T細胞和記憶T細胞。在該組的原位和遠端腫瘤中，調節性T細胞（Treg）的減少表明有更活躍的T細胞依賴的抗腫瘤效果。這一結果支援了ICB協同GA-MOF介導的放療以啟用T細胞從而產生全身抗腫瘤效應。
圖3. GA-MOF放療聯合免疫檢查點抑制劑實現全身免疫應答並抑制遠端腫瘤生長。
圖4. GA-MOF藥理機制示意：原位腫瘤注射的GA-MOF吸引吞噬細胞和抗原呈遞細胞的浸潤，同時持續釋放GA啟用區域性TME中的STING。MOF介導的RT-RDT誘導癌細胞的免疫細胞死亡，以暴露腫瘤相關抗原進行抗原處理和呈遞。在GA-MOF放療後，遠端未經治療的腫瘤也表現出活躍的免疫浸潤和特異性免疫反應。
綜上所述，該研究設計了一個可同時啟用STING和增強放射敏感性的雙功能奈米平臺。GA-MOF延長了GA在腫瘤中的駐留時間，並引發了強烈和持續的STING啟用。GA-MOF形成了富含免疫細胞的人造白細胞樣結構ALS。ALS在X射線照射下轉變為免疫熱點，並極大地改善了免疫抑制性腫瘤微環境，並在四種腫瘤模型中展示了良好的區域性腫瘤控制效果。進一步與免疫檢查點抑制劑的結合引發了強烈的遠端效應，將這種區域性腫瘤控制擴充套件到了全身性的抗腫瘤免疫應答。nMOF代表了一類特殊的納米制劑，不僅可以增強放射治療，還具有誘導ALS的能力並提供了一種獨特的免疫細胞浸潤機制。這種策略表現出卓越的抗腫瘤效果，顯著提高了抗原呈遞的效率，具有在癌症疫苗開發領域實現突破的巨大潛力。
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