在腫瘤治療領域，免疫檢查點抑制劑（ICIs）自問世以來，就備受關注。它打破了傳統癌症治療的侷限，透過調節人體自身免疫系統來對抗腫瘤，在黑色素瘤治療方面取得了一定成果。然而，目前ICIs治療面臨著患者反應差異大、最佳治療組合不明確以及毒性問題等諸多挑戰。越來越多的研究發現，腸道微生物組與ICIs治療效果密切相關，但由於傳統研究模型的侷限性，其具體的作用機制仍未完全明晰。
近期，一項發表於Nat Biomed Eng的研究A gut-on-a-chip incorporating human faecal samples and peristalsis predicts responses to immune checkpoint inhibitors for melanoma為這一領域帶來了新突破。研究人員開發出一種創新的腸道晶片系統，為深入探究腸道微生物組與宿主之間的相互作用提供了有力工具。
這種腸道晶片模擬了人體腸道的結構和功能，整合了糞便微生物組以及類似腸道蠕動的運動。它由腸道通道和血管通道組成，二者被類似細胞外基質的凝膠層分隔開來。腸道通道內包含人類誘導多能幹細胞來源的腸類器官，或者是Caco-2與HT-29MTX細胞的共培養物；血管通道則由人類微血管內皮細胞構成，高度還原了人體腸道的細胞組成和微環境。
圖 1：hiPSCs來源的腸道晶片模型
在研究中，腸道晶片產生了一系列重要的研究結果。從腸道上皮細胞的角度來看，模擬蠕動的機械刺激對其有著多方面的積極影響。在細胞增殖上，機械刺激顯著提升了細胞的增殖能力，為腸道組織的更新和修復提供了充足的細胞基礎；細胞極化方面，機械刺激增強了細胞的極化程度，使細胞功能更加專業化和高效化，這對於維持腸道正常生理功能至關重要；黏液分泌也因機械刺激大幅增加，黏液作為腸道的重要防禦屏障，能夠有效抵禦病原體的入侵；此外，機械刺激還促進了三維絨毛樣結構的形成，這些結構對腸道的消化和吸收功能起著關鍵作用。
圖 2：腸道晶片再現了體內對糞便微生物群反應的生物學相關方面
轉錄組分析結果顯示，腸道微生物群對腸道上皮細胞的基因表達有著深遠影響。當腸道晶片接觸黑色素瘤患者的糞便樣本後，上皮細胞的基因表達譜發生了顯著變化，這些變化涉及免疫反應、細胞增殖、代謝等多個關鍵生物學過程。值得注意的是，該晶片模型的基因表達變化與小鼠體內實驗具有相似性，這充分驗證了它在模擬體內真實生物學現象方面的可靠性，為研究宿主-微生物組相互作用提供了堅實的依據。
在探究黑色素瘤患者對ICIs治療反應差異的研究中，腸道晶片發揮了關鍵作用。研究人員對比了響應和非響應患者的糞便樣本對腸道晶片的影響。結果發現，非響應患者的糞便會使腸道上皮細胞呈現出明顯的促炎特徵。具體表現為，細胞週期、DNA複製和修復等重要生理過程受到抑制，而炎症相關的訊號通路，如白細胞介素和死亡受體訊號通路被啟用。這表明非響應患者的腸道微生物組可能透過干擾腸道上皮細胞的正常功能，對免疫治療效果產生負面影響。
圖 3：腸道晶片區分非響應患者和響應患者的糞便微生物群
進一步研究發現，非響應患者糞便中的可溶性因子能夠模擬脂多糖（LPS）的炎症效應，破壞腸道屏障的完整性，同時啟用微血管內皮細胞。相反，響應患者的糞便樣本或上清液則能有效改善非響應患者糞便對腸道屏障的損害，還能對抗LPS誘導的屏障破壞，展現出潛在的治療價值。
圖 4：腸道晶片揭示有反應患者糞便微生物群的治療潛力
這項研究開發的腸道晶片系統為研究腸道微生物組與宿主相互作用提供了創新且可靠的平臺。它不僅能夠預測黑色素瘤患者對ICIs的治療反應，還有助於深入剖析微生物群影響免疫治療效果的內在機制，為開發更精準、有效的治療策略提供了方向。
或許在不久的將來，醫生可以藉助腸道晶片，提前精準預知黑色素瘤患者對ICIs的治療效果，為每位患者量身定製個性化的治療方案。到那時，癌症治療將更加精準高效，患者也能少走彎路，早日恢復健康。讓我們一起期待這一天的到來，見證醫學發展為患者帶來更多希望！
參考文獻：
Ballerini M, Galiè S, Tyagi P, et al. A gut-on-a-chip incorporating human faecal samples and peristalsis predicts responses to immune checkpoint inhibitors for melanoma. Nat Biomed Eng. Published online February 12, 2025. doi:10.1038/s41551-024-01318-z
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