在癌症治療領域，放療是重要的手段之一，可不少癌症患者卻面臨著放療耐藥的難題，這嚴重影響了治療效果和患者的預後。就拿直腸癌來說，部分癌細胞對放療不敏感，使得治療陷入困境。
近期，發表於Br J Cancer的一項研究Rational design of alternative treatment options for radioresistant rectal cancer using patient-derived organoids，為攻克直腸癌放療耐藥帶來了新的曙光。
放療透過電離DNA或產生活性氧物質來破壞癌細胞，但癌細胞會“奮起反抗”，藉助高效的DNA修復機制和強大的抗氧化代謝能力來抵禦放療的攻擊。而患者來源的類器官培養技術，為研究癌症放療耐藥提供了有力的工具，它能很好地模擬腫瘤的特性。
研究人員從眾多直腸癌細胞類器官中精心挑選出了兩種放療耐藥的類器官（HUB005和HUB183）以及兩種放療敏感的類器官（HUB106和HUB062）。隨後，他們開展了一系列實驗。先是利用RNA測序技術對這些類器官進行深度分析，結果發現，放療耐藥的類器官在受到輻射後，展現出超強的轉錄適應性，大量與DNA修復相關的基因被啟用，同時，它們的抗氧化代謝也顯著增強，尤其是谷胱甘肽合成相關的基因表達上調。
基於這些發現，研究人員推測，或許可以透過藥物組合來打破癌細胞的“防禦”。他們選擇了一種能誘導氧化應激的藥物RRx-001，將其與多種抗氧化代謝抑制劑進行組合，在體外開展藥物篩選實驗。結果令人振奮，RRx-001與GCLC抑制劑BSO聯合使用時，展現出強大的協同作用，能有效殺死放療耐藥的直腸癌細胞類器官。
具體來看，在克隆形成實驗和流式細胞術檢測中，放療耐藥的類器官在接受5Gy輻射後，凋亡細胞增加的幅度遠小於放療敏感的類器官，這充分證實了它們對放療的耐受性。而RNA測序及後續分析表明，放療耐藥的類器官在輻射後，有469個基因集發生顯著變化，其中43個DNA修復通路和87個細胞週期調控相關基因集上調；相比之下，放療敏感的類器官只有145個基因集變化，且DNA修復和細胞週期相關通路的上調幅度較小，更多的是與程式性細胞死亡相關的通路被啟用。這說明放療耐藥的類器官在轉錄層面上有著更強的適應性，能更好地應對輻射帶來的損傷。
進一步研究發現，未受輻射時，放療耐藥的類器官就已經表現出與放療敏感類器官的差異，它們的解毒相關基因表達上調，谷胱甘肽代謝也更為活躍，其中GCLC作為谷胱甘肽合成的關鍵限速酶，在放療耐藥類器官中的表達明顯更高。
在藥物組合實驗中，研究人員測試了16種藥物組合。多數基於RRx-001的組合並沒有產生協同效應，但RRx-001與BSO的組合卻脫穎而出。在HUB005和HUB183這兩種放療耐藥類器官中，該組合的協同得分高達113，能近乎完全消除這些癌細胞。單獨使用BSO時，即便濃度高達100μM，也無法有效抑制細胞活力；RRx-001單獨使用時，對HUB005的細胞活力影響不大，對HUB183也只能降低約50%的活力。然而，當二者聯合時，卻產生了1 + 1遠大於2的效果。
此外，研究人員還利用CRISPR-Ecas9技術構建了GCLC基因敲除的類器官，結果發現，敲除GCLC後，類器官對RRx-001變得極為敏感，進一步驗證了這一藥物組合的有效性。
不僅如此，研究人員還在其他多種結直腸癌亞型來源的類器官中測試了RRx-001與BSO的組合，發現該組合在部分類器官中同樣具有協同或強協同作用，特別是在攜帶BRAF V600E突變的類器官中效果顯著。
這項研究為直腸癌放療耐藥的治療提供了全新的方向。雖然目前還處於研究階段，但RRx-001與GCLC抑制劑聯合使用的方案展現出了巨大的潛力。未來，隨著研究的不斷深入，有望為那些對放療效果不佳的直腸癌患者帶來新的希望，改善他們的治療結局，讓更多患者能戰勝癌症，迴歸正常生活。
參考文獻：
Andel D, Nouwens AJ, Klaassen S, et al. Rational design of alternative treatment options for radioresistant rectal cancer using patient-derived organoids. Br J Cancer. Published online April 10, 2025. doi:10.1038/s41416-025-02989-4
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