2023年諾貝爾生理學或醫學獎得卡塔琳·考里科（Katalin Karikó ）。圖源：維基百科
導讀：
希望對科學有熱情的年輕學生學者們讀一讀考里科的這本自傳，找到值得自己執著追求的科學信念。
《突破——我的科學人生》是2023年諾獎得主卡塔林·考里科博士的自傳。考里科博士在這本書裡回顧了自己的科學生涯。讀來有很多感觸，如果你問每一個從事科學研究的工作者，有沒有夢想過獲得諾獎，我想如果這位工作者說從未想過，連夢裡都沒有夢到過的話，這位應該是一位非常平庸的工作者。所謂不想當元帥計程車兵不是好士兵，從來沒有夢想過諾獎的科學工作者也不可能是一個優秀的科學工作者。
我不知道考里科博士在自己的科學生涯裡是否夢想過獲得諾獎，我猜即使有，也許只是自嘲的白日夢吧。因為考里科博士的科學生涯在普通人已經退休的65歲時，仍然在科學界默默無聞，連一個正經的終身教職都沒有。從任何角度，都沒有一丁點的可能性獲得諾獎。而就是這樣一個人，在65歲之後，聲名鵲起，68歲獲得諾貝爾獎。這簡直是一個標準的“大女主”爽文。讀完全書，我感嘆諾獎本身還是實至名歸，獎勵了重要科學發現，更是獎勵了窮其一生追求科學理想的考里科博士。
看完全書，我由衷欽佩考里科博士的，是她數十年執著的科學信念。考里科博士早年在匈牙利長大，從小聰慧，獲得了非常好的中小學教育。雖然匈牙利並沒有一流的科學研究體系，但是在上個世紀，卻有一位科學巨匠Albert Szent – Györgyi，他因為發現了維生素C，在1937年獲得諾貝爾獎，是匈牙利的民族英雄。Albert Szent – Györgyi鼓舞著考里科追尋她的科學夢想，考里科考取了這位巨匠成名的賽格德大學，在大學以及研究生階段也獲得了紮實的生物學實驗技能訓練。
考里科博士和丈夫有一個女兒。在女兒剛出生的20世紀80年代，匈牙利還是一個社會主義國家，具有非常優質的公立託兒所系統，給年輕的考里科博士解決了帶娃的後顧之憂。考里科在書中特別提到這一點，在她看來，美國在這方面非常欠缺，因此女性將不得不犧牲重要的工作時間來帶孩子。她寫道，如果希望追求職場上的男女平等，優質且價格低廉的托兒系統是至關重要的。
為了追尋科學夢想，她在獲得博士學位以後，找到了到美國做博士後深造的機會。考里科博士從小到大，是一個痴迷於科學的女性。從中學到大學，對科學的追求貫穿了她的日常學習與生活。我讀到這段頗為感慨，1985年，考里科博士30歲赴美。從二十世紀80年代一直到二十一世紀第一個十年，到美國去追求科學理想，也是包括我在內的千千萬萬追求科學的青年人的一條共同之路。對科學信念的執著與堅持貫穿了她的學習與工作。
可惜，追尋科學信念的過程對考里科博士來說並不是一帆風順的。雖然她幾經波折找到了賓夕法尼亞大學的一流實驗室進行博士後研究，但她的研究工作一直不被認可。1990年，基因治療的想法剛剛萌芽，考里科萌發出一個新思路：能否運用mRNA（信使RNA）進行基因治療。這個想法在當時可謂天方夜譚。
所謂基因治療，就是運用病毒載體將編碼基因的DNA遞送到由於缺乏該基因而罹患遺傳疾病的患者體內。mRNA是遺傳資訊從DNA傳遞至蛋白質的中間體。遺傳資訊從mRNA到蛋白質理應比從DNA到蛋白質更為便捷有效，如果DNA可以作為基因治療的材料，為什麼mRNA不能呢？
賓大是當時基因治療研究最前沿的陣地，但是考里科的奇思妙想卻沒人認同。原因有幾個：因為DNA的化學成分是脫氧核糖核酸，mRNA的化學成分是核糖核酸，脫氧核糖核酸很穩定，而核糖核酸卻非常不穩定。如果mRNA被注射入生物體內，很快就會被各種免疫細胞清除掉，因此從生物學的常識看，mRNA不可能作為基因治療的載體。
大家聽完考里科興奮的發現後，覺得還是應該跟隨主流，用病毒載體荷載DNA來進行。沒有想到三十年後，這位在賓大被戲稱為“mRNA女士”的科學家真的會改變世界。
在科學界，沒有得到認同的後果有可能非常嚴重。考里科一連十餘年撰寫各種科研專案申請，都被拒絕，因為其他科學家認為這個思路完全不可行。而得不到科研經費意味著考里科無法獲得賓大的正式教授職位。如果換成其他人，科學界不認可，也沒必要死磕自己，在公司裡找個工作也能過得不錯。而考里科卻沒有選擇這條路，她一直以寄人籬下的方式做著自己心心念唸的mRNA科學研究。這也體現出上個世紀美國一流大學的包容，雖然沒有給考里科提供一個穩定的教授職位，但是也沒有趕她走。考里科就這樣找了一個一米多長的實驗臺，繼續她的科學研究。在此過程中，她結識了許多熱愛科學的同伴，其中一位Jean Bennett博士跟她曾經共享一條實驗臺，一起愉快地工作了很長時間。
1997年，她的mRNA研究終於找到一位優秀的合作者，這個故事在許多公眾號文章裡有介紹。那時候科研工作者要想讀一篇發表的文章，沒有網路可以下載，要到圖書館去找期刊來複印。考里科博士在等著上一位影印時，驚喜地發現影印的居然是她感興趣的mRNA研究，就這樣，她結識了魏斯曼博士，賓大的一位教授。他們合作在2005年做出了後來獲得諾獎的發現。
面臨著mRNA的不穩定性，考里科和魏斯曼的思路是如何修飾mRNA分子來克服這個困難。終於，他們在2005年找到一個辦法，用假尿嘧啶（Ψ）去代替mRNA中原本的尿嘧啶（U），這樣被修飾過的mRNA分子在體內更穩定了，而且不容易被免疫系統識別而清除掉。
儘管做出了一流的科學發現，但是賓夕法尼亞大學仍然沒有給考里科博士提供一個終身教職。2013年，58歲的考里科並沒有像同齡人一樣準備退休，她已經看到了mRNA用於生物醫藥的巨大潛力，於是離開了她工作了二十餘年的賓大，隻身前往德國的一個生物技術公司BioNTech，繼續她的mRNA科學之夢。2020年全球新冠疫情爆發，餘下的就是歷史。
這本書的最後部分講述了考里科博士獲得諾獎以後各處邀請她參加活動的盛況，讀來一掃當年在賓大差點被掃地出門的憋屈。不過可能考里科博士自己並不在乎，她還提到在賓大的夥伴Jean Bennett博士特意找到她來祝賀。Jean Bennett博士也改變了世界，她主持研發的AAV – RPE65基因療法在2016年獲批成為了第一個被FDA批准的基因治療藥物，改變了生物醫藥的版圖。
對於mRNA療法的未來，我想多說一點我的個人看法。目前奈米脂質體包裹mRNA來遞送藥物的策略，有明顯的優勢，也有非常明確的缺點。優勢是生產週期短，對人體免疫系統擾動小。劣勢是隻能短時間表達目標蛋白，然後mRNA還是會被機體清除掉。這個優劣勢的組合，讓mRNA療法成為對抗全球新冠疫情的利器，因為生產週期短，而且作為疫苗也不需要長期穩定表達，短時表達就足以啟用免疫系統產生抗體。但是mRNA技術是否會真正成為下一代疫苗技術？這還需要疫苗工業的仔細研判，比如在大規模臨床試驗中表現的安全性和有效性等等。
除了在疫苗藥物裡的應用，其實奈米脂質體包裹mRNA技術現在有個更令人興奮的應用，那就是體內基因編輯。許多遺傳性代謝疾病是肝臟裡的基因突變導致的，如果能用奈米脂質體包裹CRISPR基因編輯系統的mRNA進行治療，那是天作之合。因為奈米脂質體包裹mRNA進入體內以後，會首先進入肝臟，而且奈米脂質體包裹mRNA本身不會啟用免疫系統產生嚴重的副作用。
最重要的是，CRISPR基因編輯系統有可能對人體自身的基因組產生脫靶效應，所以mRNA表達目標蛋白的短時性也正好滿足了這個要求。奈米脂質體包裹CRISPR mRNA進入肝臟細胞，完成基因編輯的工作以後，CRISPR基因編輯器就自動降解，避免了可能的脫靶效應，簡直完美。
2021年，美國《科學》雜誌的十大突破之一：奈米脂質體包裹CRISPR mRNA成功治療了ATTR肝臟代謝疾病，就是運用這種思路開展的臨床試驗。
就在上個月2025年5月，好訊息再次傳來，奈米脂質體包裹CRISPR mRNA作為基因編輯的治療手段，成功挽救了一名罹患致命遺傳疾病的嬰兒KJ的生命。這個故事在許多公眾號裡有報道。奈米脂質體包裹CRISPR mRNA生產週期短、對人體安全的優點發揮得淋漓盡致。在KJ剛出生就被診斷出患有致命的肝臟遺傳疾病之後，多個科研團隊通力合作，在短短的五個月內完成了從細胞到動物的安全性和有效性實驗，將奈米脂質體包裹CRISPR mRNA藥物注射入6個月大的嬰兒體內，修正了突變的基因，挽救了孩子的生命。這篇工作發表在《新英格蘭醫學期刊》上，文章報道了使用的CRISPR mRNA的全序列，序列中有無數個“Ψ”，每一個都在向考里科博士和魏斯曼博士致敬（下圖）。
讀完了考里科博士的科學人生，我心情久久不能平靜。在年輕時，從事科研行業的誰不是懷揣著科學理想與信念？經歷過歲月的磨鍊，還剩多少呢？獲得終身教職、獲得同行們的認可和讚譽，甚至獲得各種獎項，是科學研究的目標嗎？好像並不是。希望對科學有熱情的年輕學生學者們讀一讀這本自傳，找到值得自己執著追求的科學信念。
作者簡介：
仇子龍，上海交通大學醫學院松江研究院資深研究員
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