
匈牙利裔美國生物化學家卡塔林·考里科(Katalin Karikó),2023年諾貝爾生理學或醫學獎得主

正文
在科學史上,突破往往被認為是“天才的靈光一現”。但卡塔琳·卡里科(Katalin Karikó)的傳記講述的是一個關於時間與執著的故事:一個移民女科學家在冷眼、挫敗與邊緣化中,用四十年孤獨的堅持,鋪就了mRNA疫苗的基石。
上世紀80年代,從匈牙利輾轉至美國賓夕法尼亞大學的卡里科,成為了學院研究體系下的三重邊緣人。作為移民、職場母親、執著於冷門領域的基礎研究者,卡里科整個研究生涯幾乎都在與挫敗鬥爭。
在賓大,她三度作出重要的科學發現。但在經費至上的學術叢林裡,她的mRNA研究被斥為“實用性有限”,連續申請經費無一成功。對應她三次科學發現的,是三次待遇跳水:被降職為“非教職員工”,被趕出實驗室,被迫提前退休。
當系主任反覆用“每淨平方英尺美元”衡量她的價值時,卡里科的回答是:“我的實驗結果必須無可挑剔。”這份近乎偏執的嚴謹,成了她對抗功利主義科學的唯一武器。
而當她與BioNTech團隊完成新冠疫苗設計時,世界終於意識到,那些曾被判定為“無用”的堅持,恰恰是拯救人類的金鑰。2022年後,卡里科因為在mRNA領域的貢獻連獲大獎,甚至與合作者德魯-韋斯曼(Drew Weissman)分享了2023年諾貝爾生理學或醫學獎,成為第十三位獲得該領域獎項的女性科學家。
在接受採訪時,卡里科卻說“在我近40年的研究生涯中,我幾乎沒有獲得任何獎項,然而只是繼續做實驗就讓我很高興了。”
當卡里科在林肯中心作為時代週刊年度接受致敬,當她獲得諾獎後賓大把她的成就記在名下。她過往在賓大被驅逐出實驗室、物品被當作垃圾清理的遭遇顯得無比的諷刺。卡里科的經歷讓我們看到,資金、頭銜和性別偏見是如何聯合絞殺“非主流”研究和邊緣科學家的。

後來,記者們總是傾向於以同樣的方式表述:一系列不幸的事件。
我在賓大的時光長達幾十年。多年後,當世界發生翻天覆地的變化,陌生人突然知曉我的名字時,在韋斯曼時代與我共事的一名年輕醫生寫了一篇關於我的文章。他既非不準確也非不友善地這樣描述我的職業生涯:“只是作為告誡年輕科學家的警示故事”被“小聲地”討論。
這是因為我在賓大的三個階段儘管各有不同,但都遵循相似的模式:一系列的挫折,中間插入非凡的突破時刻。在大多數情況下,這些突破幾乎完全是看不見的。但挫折呢?它們都得到了充分展示。
至於我的經歷是否真的是一個警示故事,嗯,我想這取決於你的價值觀。
01
當我來到賓大時,mRNA學科正在快速發展。
讓我們回顧一下歷史,mRNA是在1960年才被發現的, 而在20世紀70年代結束之前,辛辛那提大學的科學家們就已經在實驗室中分離出了 mRNA,用它生成了小鼠球蛋白(紅細胞中攜氧蛋白的一部分)。1969 年,他們在試管中使用無細胞培養基在體外完成了這項工作。但為了將mRNA匯入真正的活細胞中,科學家們還需要其他東西。
首先,他們需要一個脂質包,就像我在匈牙利生物研究中心脂質實驗室使用的脂質體一樣。時間來到1978年,倫敦和伊利諾伊大學的科學家們分別獨立地將脂質體包裝的mRNA成功遞送到了小鼠和人類細胞中。然後,細胞開始製造編碼的蛋白質(在他們的實驗中,這是兔子的乙種球蛋白)。
那些實驗還處於早期階段,臨床實用性有限。然而,以下觀念一直吸引著我:我們可以指導身體按需製造特定的蛋白質,而這些蛋白質可以發揮保持身體健康的重要作用。該過程僅涉及臨時性的分子,它們很容易被普通細胞降解。
在那個年代,既當母親又當學術研究員的情況有點罕見。賓大這樣的地方根本不適合職業母親。有才能的女科學家通常會成為實驗室管理者——做幕後管理,但她們的工作從未得到認可。她和我一致認為,我們想要一些不同的東西:我們希望成為發現者,而不僅僅是在其他人(通常是男性)取得突破時提供幫助。
在我受聘之初,埃利奧特打包票說,團隊會為我的工作尋求資助。他擅長申請經費,而他的實驗室也獲得了大量資金,包括來自美國心臟協會、國立衛生研究院和私人投資者的資金。他樂觀地認為,我的mRNA研究會吸引資助者,我也一樣。
那些日子裡,我一直在寫申請材料。我會把材料帶回家,徹夜修改。當他們都已入睡時,我還在繼續工作。我們小區的燈光會漸次熄滅,只有我桌上的燈還在亮著。我仍在精進英語,所以這些研究計劃書花了我很多時間。
埃利奧特一直在幫忙:他審閱我的申請書,調整我的語法或幫我重整結構,讓行文更有吸引力。他解釋說,資助方想看到的是你向他們推銷一個專案。你必須向他們展示足夠多的資料,讓他們願意資助,但資料又不能太多,那會讓他們覺得你已經完成了研究。他們想要看到抱負,但又不乏務實精神。這是一種微妙的平衡。埃利奧特明白這種平衡,他也讓我明白了這一點。
但仍無濟於事。我每個月至少寫一份經費申請書,這樣的狀態持續了兩年。我向私人組織和政府機構以及賓大研究基金會提交了研究計劃,但沒有一次獲得透過。拒絕我的總是同一個理由的不同變體:
我們已經完成了對研究計劃的審閱,很遺憾無法為你的計劃提供經費…… 實用性有限…… 關於該研究專案的實驗方法是否有實用價值,存在疑問…… 存在mRNA穩定性的問題…… 我很遺憾我們不能…… 我很遺憾我們不會…… 我希望你能夠找到其他資金……
我仔細閱讀拒信,試圖從中學習並有所改進,但拒信仍紛至沓來。由於在經費申請方面連連碰壁,我們開始接觸私人投資者。1994年,我在賓大工作了近五年後,埃利奧特和我前往新澤西州普林斯頓,在那裡,我們向一家投資公司尋求支援。
會議進行得很順利——事實上,非常棒。一隊穿著昂貴西裝、打著絲質領帶的男士認真地聽我們講,提出了很好的問題,並熱情地與我們握手。他們說會給我們錢——我認為他們承諾了七萬美元。埃利奧特和我回到費城,相信我的工作終於得到了資助。
然後……就沒有下文了。我們再也沒有收到這些投資者的訊息。他們對我們之後的電話和電郵皆不予理會。他們消失不見了。(如今,我有時會想到那些投資者,我想知道他們是否在自責。很顯然,那本來會是他們花過的最值得的七萬美元。)
總之,我的mRNA專案從來沒有得到過一分錢資助。正如你想象得到的那樣,這在賓大不太行得通。
但我總是那麼固執。當面臨要求我產出更多更快的研究成果的壓力時,我只會更加堅定精心設計實驗的決心。我必須讓自己的工作結果具有真實性和完整性。我發表論文的速度比別人慢。我不想讓我的科學論文倉促完成。
我不願急於發表,以免科學文獻被不確定的結果汙染。重要的是,我的實驗結果不僅清晰透徹,完全令人信服,而且可以被重複。至於去做容易獲得資助的研究,嗯,我絕對不做。
1995年,我的時間到了。自從我受聘以來,五年過去了,我“非升即走”的時刻到了。從表面上看,很簡單:我沒有找到錢,沒有研究經費,也沒有私人資金。我對賓大這個機構的價值顯然就是這樣評定的:我什麼也沒有。
我飛速思考著或許可以證明我的價值的所有其他方式:我做了很棒的實驗,發表了論文,還有更多論文即將發表;我的同事們一次又一次地找到我,要我幫他們設計實驗;與此同時,我正在穩步實現一個偉大的想法,那就是讓mRNA有一天可以用於治療。好吧,這項研究還沒有在賓大獲得太多關注,但它確實是一個很好的想法。
但和衡量標準比起來,這些並不重要。
印表機旁的巧合
在1997年,也就是我轉到神經外科的那一年,我仍然在圖書館中偏遠的書架之間徘徊。每當看到一篇有趣的文章,無論是在家裡還是在賓大,我總是會影印一份。這意味著我從未遠離影印機,我甚至開始將賓大的一臺影印機“視為己有”。大多數時候,的確只有我一個人在用。
有一天,我留意到一個新來者正在使用“我的”那臺影印機:一個看上去很嚴肅、年齡不詳的傢伙。他有點謝頂,但沒有皺紋,也沒有雙下巴。比我年輕,我想,但也許不會年輕太多。他穿著領尖有紐扣的襯衫,整齊地塞進沒有褶皺的卡其褲裡。鞋子舒適,做工精良。務實、不張揚的男性裝束。他注意到我,鄭重地微微點了點頭,繼續影印。
他就是德魯·韋斯曼(Drew Weissman),他的名字有一天將永遠與我的名字聯絡在一起。
德魯不久前來到賓大,他之前在國立衛生研究院工作,是著名的託尼·福奇博士實驗室的研究員。他剛剛在賓大建立了自己的實驗室,雖然現在規模很小,但他有宏大的計劃。他想找到針對傳染病——流感、皰疹、艾滋病、瘧疾——的新疫苗。他告訴我,他目前正在研究艾滋病疫苗。
在那一刻之前,我想的全都是mRNA的治療潛力,對疫苗從來不感興趣。現在,站在我不願與人分享的影印機旁,我開始看到mRNA的全新前景。你做疫苗需要mRNA嗎?當然,我也可以提供!
在我向德魯描述我的研究工作時,他嚴肅的表情發生了變化。這種反應很微妙,他的眼睛微微睜大。換成別人,這可能毫無意義。但低調如德魯,這種肌肉的輕微收縮可能像是一聲可以聽見的倒抽氣:我可以看出,我引起了他的注意。事實證明,德魯最近對他可能將抗原——一種能觸發免疫反應的微小之物(如病毒、細菌或寄生蟲)——遞送到細胞中以進行疫苗開發的所有不同方式進行了評估。
他確定他和他的實驗室工作人員使用了所有可能的方法,但有一種除外:因為他無法獲得mRNA。德魯本人沒有合成RNA的經驗。現在純屬巧合,他站在一名mRNA研究人員旁邊!
回首往事,我感覺這樣的機緣巧合真是讓人難以置信。有時,即便是充滿嚴謹性和紀律性的科學,也依賴平凡而古老的運氣。
我們不久後就開始合作。但古怪的事情發生了,似乎mRNA本身的某些東西引起了炎症反應。
如果mRNA引起免疫反應,它就永遠不能被用於治療。十年來,我一直致力於治療性mRNA的研究。我被忽視、貶低、降職,並受到驅逐出境的威脅。這些事情中沒有一件比這個新的事實更讓我心煩意亂:如果我們不能弄清楚如何阻止mRNA啟用免疫系統,我的工作將毫無價值。
德魯和我並肩從事這項研究——有時在他的實驗室,有時在神經外科系的實驗室。是的,我還在神經外科系工作;是的,我主要是與一位免疫學家一起工作。你對此感到困惑?沒錯,神經外科系的其他人也很困惑。在我眼中,系與系之間的邊界很武斷。從管理角度來看,也許有道理,但從科學角度來看呢?沒道理。
萬事萬物相互作用,彼此滲透,在醫學上尤其如此。炎症是德魯這樣的免疫學家的研究課題,但慢性炎症會導致心臟和大腦出現問題,事實上,心臟和大腦的問題也會導致全身炎症。
我是一名基礎研究人員。基礎研究的全部意義就是去往它引領你去的任何地方。我要去我的研究結果指明的方向。我太忙了,無暇操心自己在哪個系工作。
新任神經外科主任肖恩·格雷迪告訴我們所有人,他將嚴密關注預算問題和資源分配,這意味著誰可以獲得實驗室空間。上任後不久,肖恩即找我嚴肅地談了一番。他很有禮貌,聽我描述了我的研究。
他問了幾個問題,告訴我這聽起來很令人興奮,但他的語氣中並沒有多少興奮。他注意到我在一些知名(儘管規模較小)的期刊上發表過文章,但是他說,他面臨巨大的預算壓力,並且擔心我缺乏資金。
他問我是否知道一個精確的計算公式,即“每淨平方英尺美元”比率,它可以根據研究人員的資金來計算他們有資格擁有的實驗室空間。“從現在起,賓大將嚴格執行這一財務指導方針,”他告誡我,“所以,你需要開始優先考慮外部資金。”
神經外科系主任肖恩對我越來越沒耐心了。每年至少一次,他會跟我坐下來一起評審我的工作,而每次評審總是以同樣的方式進行。我們先討論我的研究,我會簡要描述德魯和我正在設法弄清楚的事情,我們可能已經快搞清楚為什麼mRNA會引起炎症反應了。
肖恩會面無表情地聽著,說一些泛泛的鼓勵之語,比如,“是的,這看起來非常重要,卡蒂”。然後,他話鋒一轉,從我的研究轉向賓大評估我的指標:發表論文的記錄(還行,不算特別出色),被引用量(有一些,但和系裡其他人比有差距),以及資金(仍然沒有)。
“卡蒂,”肖恩解釋說,“我們系面臨壓力。如果我們不能提高每淨平方英尺美元……”
又是每淨平方英尺美元。似乎這才是最重要的事情,我們執行的系統才是最重要的,必須予以維護的東西。
事實上,我幾乎沒有給這個繫帶來任何薪酬成本。我的薪水不高,與身邊的神經外科醫生的收入相比,這份薪水簡直可笑。我現在已經五十多歲了,所有的實驗仍然親力親為。我沒有技術員,沒有博士後。自從被降級以來,這些年裡,我一直參加教職員工會議,而我卻不是一名教職員工!
此刻,在我面前,肖恩還在說話。不是關於科學,不是關於mRNA可能幫助世界的所有方式,而是一如既往,關於預算、資金。
被忽視的突破
在德魯和我開始研究mRNA的近十年裡,科學家們做出了一個關於免疫系統的重要發現。樹突狀細胞和先天免疫系統的其他細胞含有“監視”蛋白,名為Toll樣受體(Toll Like Receptors,縮寫TLRs)。
一個Toll樣受體可以被視為一名保安的分子等價物,這名保安經過訓練,可以識別卡通圖片上的竊賊的一些明顯特徵:他可能戴著黑色帽子和黑色面具,並且/或者穿著條紋襯衫。實際的入侵者可能與這種刻板的描述不符,但如果保安發現一件條紋襯衫和一個手電筒,她知道要去拉響警報。
未修飾的mRNA激活了幾種型別的Toll樣受體。但尿苷修飾mRNA(其中U核苷被修飾了)沒有啟用。這意味著透過修飾尿苷,我們可以避免迄今為止與合成mRNA相關的炎症。這就是我們最終需要的資訊,全世界都需要的資訊!由此,可以開始研發安全的mRNA療法。
我發現了!
當我們稽核資料時,德魯坐直了一點,他的眼睛稍微睜大了一點,就像那天我告訴他我可以製備mRNA時一樣。我記得自己低聲說:“它不具有免疫原性。”(免疫原性是生物學家的用語,意為“引發免疫反應”。)我說了好幾次,好像唯有重複說才能確認這一點:“它不具有免疫原性,它確實不具有免疫原性。”這是一個令人驚奇的訊息,但我們很快就意識到,我們的發現遠不止於此。
我非常高興,因為這是一項具有正規化轉換意義的發現,可能開創藥物和疫苗研發的新時代。全世界都會對此感興趣,每本期刊、每家生物技術公司、每個研究機構都會關注,我們對此很確信。
德魯和我首先將我們的研究結果提交給了《自然》——這是一本頂級期刊,肖恩曾提到,在《自然》上發表論文可以讓賓大不再找我的麻煩。
我們在24小時內就收到了回覆,《自然》的編輯直接拒絕了我們的論文,稱其僅僅是“漸增貢獻”。那是我第一次聽到這個詞——漸增(incremental)。但在查了字典後,我驚呆了。他們認為這是一個“小”貢獻,並不重要。《自然》的編輯難道不明白這個詞的含義嗎?在賓大,在我周圍,隨處可見“漸增”研究。我們剛剛發給他們的是一項突破。
好吧。也許一本更聚焦免疫系統的期刊會理解這篇論文的重要性。我們接下來將其傳送給了《免疫》(Immunity)。經過一番反覆和一些附加實驗,最終《免疫》同意發表。終於,全世界都知道我們做了什麼!
論文發表的前一天晚上,德魯以他特有的嚴肅態度跟我說:“卡蒂,準備好。從明天起,你的電話就會響個不停。”他告訴我,我們會受邀做講座,向其他科學家和記者解釋我們的工作。全世界的人都將注意到我們的研究。
電話並沒有響起。論文發表當天,此後的一天,此後的一週,或此後的一個月,都沒有響。在發表後的幾年裡,我僅兩次受邀去談我們的突破,都是在2006年。第一次是在日本舉辦的札幌癌症研討會,第二次是在紐約洛克菲勒大學舉行的寡核苷酸治療學會第二屆年會。
在洛克菲勒大學發表演講後,一位正在那裡訪問的科學家走近我,她要問我一個工作上的問題。我點點頭,準備回答她提出的所有技術問題。
“你的主管是誰?”她問。
我直視著她。“我自己。”我說。該死的賓大的組織架構圖,這是我最誠實的答案。
然後,我就回家了,很長一段時間,日子很平靜。在我們期待得到關注和喝彩的地方,只有一片寂靜。這一突破性的發現遭到了集體性的忽略。好吧,我們的突破顯然未能突破任何人。
2013年5月,我來到神經外科系的實驗室,在走廊裡看到了我的物品。那兒有我的轉椅、我的活頁夾、我的電熱板、我的海報、我的試管盒。
肖恩在他的辦公室裡等我,“卡蒂”,他說。在我聽來,他的聲音就像一名憤怒的家長正試圖控制脾氣,就像在跟一個孩子說話一樣。“我們已經討論過這一點了。你有大量時間來提高你的數字。已經17年了。”他解釋說,他將僱用幾名新的教師,他們有資金。系統就是這樣運作的。
“別擔心,”肖恩試圖讓我放心,“我給你找到了新的地方。”他說我可以使用動物房附近的一個小房間做研究。這個空間很糟糕,對於正常做RNA研究來說太小了。
在走廊裡,我看到大家開始翻看我的物品,就當它們都是垃圾一樣。
“我很抱歉,卡蒂,”肖恩說,“但我已經做了我能做的一切。”“肖恩。”我生氣地低聲說道。這就是他對我說話的方式,似乎他是知曉所有答案的人,似乎我是那個不明白的人。難道他不知道有一天mRNA會有多大用處嗎?難道他真的看不到嗎?“有一天,那個實驗室將成為一座博物館!”
肖恩面不改色。“嗯,也許會,卡蒂。”他說,“但現在,我要遵循政策,把它交給其他人。”
2022年
舞臺的燈光很刺眼。我站在聚光燈下時,臺下掌聲雷動。禮堂裡擠滿了人,但我還是看不清他們的面孔。無論何時,如果我從側面幽暗的過道走上舞臺,我的眼睛都需要一點時間來適應。
在此之前,蘋果公司執行長蒂姆·庫克也在這個舞臺上接下來,還有比爾·蓋茨和其他許多名人。但現在,輪到我了。
這是位於紐約市哥倫布環島附近的林肯中心的弗雷德里克·P.羅斯廳,這個時尚的劇場四周鑲著裝飾板,由一連串發光的紅色鑽石燈組成的半圓形跨越了穹頂。從我在舞臺上的位置來看,劇場就像一張燦爛的笑臉。在我的身後,有一塊巨大的投影螢幕:《時代》100人峰會。字比我人還大。
在這個大廳裡,等待我發言的是地球上最有影響力的一些人。我開始演講:“我是一名屠夫的女兒……”
時至今日,在這個世界上,在我的生活中,已經發生了太多改變。2013年,我從賓大退休,我準備好去做一些不一樣的事,並開始關注生物技術工業界。
在所有潛在僱主中,最吸引我的是一家較小的、安靜的公司,即百歐恩泰(BioNTech),位於德國美因茨。百歐恩泰的聯合創始人是一對夫妻,即醫學科學家烏古爾·沙欣和厄茲勒姆·圖雷西。
烏古爾一份很好的工作:副總裁。我告訴他,只有在可以繼續研究核苷修飾mRNA的情況下,我才會考慮這份邀約,他同意了。
百歐恩泰的員工來自65個不同的國家。並不是所有人都會講德語,但我們所有人都講科學。有生以來,我第一次不用再親自做每一個實驗。我領導著一個基礎科學團隊,我們一起做實驗來改進我們的mRNA及其配方。
2020年1月的一天,也就是我加入百歐恩泰六年後,烏古爾在《柳葉刀》上讀到了一篇論文。我不需要告訴你接下來發生了什麼。如果你曾生活在2020年年初,你就有自己的記憶。
中國病毒學家張永振教授公開發表了SARS-CoV-2的基因序列。它的長度有近三萬個“字母”,是一連串的A、C、G和T,一共編碼了29個蛋白質。這些蛋白質的協同作用使病毒能夠逃避宿主的免疫系統,進入細胞,破壞正常的細胞功能,劫持細胞,並開始大量的,有時甚至是致命的自我複製。
我們需要一款疫苗,而且要快。在此之前,有史以來最快的腮腺炎疫苗是在20世紀60年代研發出來的,花了四年時間。但到了2020年初,全世界停擺,整個經濟陷入困境,一線工作人員每天都會接觸到這種危險的病毒,即使是那些有幸待在家裡的人,也被限制與親人見面。
四年時間,我們等不了。
烏古爾和厄茲勒姆做出了一個勇敢的決定:百歐恩泰的資源將百分之百地用於研發疫苗,來預防這種新病毒的感染。他們押上了一切。在讀到《柳葉刀》上的那篇論文的幾周後,百歐恩泰與輝瑞達成了口頭協議,合作研發一款COVID-19疫苗。
一般情況下,疫苗和新藥會按順序進行測試:首先是臨床前工作,即生產特定產品之前的基礎研究。幸運的是,這項工作的大部分已完成,不僅限於百歐恩泰和輝瑞公司為研發流感mRNA疫苗所做的工作,而且包括此前數十年的工作。
我們同時開展一期臨床和二期臨床試驗,這樣能夠更快地獲得結果。就在這些研究正在進行之際,輝瑞已經生產了數百萬劑疫苗,並放置在超低溫倉庫中等待。如果試驗表明疫苗有效,這些疫苗幾乎可以立即向公眾正式推出。
許多同事都表示在資料出爐前很緊張,但我並不焦慮。相反,我覺得我已經知道了。
2020年11月8日,晚上,電話響了,來電者是烏古爾。他告訴我,他剛剛從阿爾伯特·波拉那裡得知,疫苗有效。事實上,結果是明確的:我們的修飾mRNA疫苗對當時流行的病毒株有95%的功效。
然後,職業生涯中第一次,在聽到好訊息後,我沒有立即返回工作崗位。相反,我用我所知道的最佳方式來慶祝:開啟電影院裡賣的那種大盒古伯斯巧克力,把它吃得一乾二淨。
(本文摘編自 《突破:我的科學人生》。)
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作者:【美】卡塔林·卡里科,轉載:知識分子。版權歸屬作者/原載媒體。
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