在抗擊新冠疫情的全球戰役中，mRNA疫苗以其高效、快速的研發和部署為人類築起了堅實的免疫防線。從Moderna到BioNTech-Pfizer，這些疫苗的成功應用不僅改變了我們對疫苗的認知，也開啟了mRNA技術在醫學領域的新紀元。然而，儘管mRNA疫苗已經在抗疫中大放異彩，科學家們對其背後的分子機制仍知之甚少。
近日，一篇發表在國際雜誌Nature上題為“Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines”的研究報告中，來自波蘭國際分子與細胞生物學研究所等機構的科學家們透過研究揭開了mRNA疫苗效力的神秘面紗。文章中，研究人員揭示了關鍵蛋白TENT5A如何透過“再腺苷酸化”過程顯著增強mRNA疫苗的穩定性和免疫效力，這一發現不僅為mRNA疫苗的最佳化提供了新的思路，也為未來mRNA技術在其他疾病治療中的應用奠定了基礎。
mRNA疫苗能透過編碼病毒蛋白來啟用人體免疫系統，但其在細胞內的代謝過程，尤其是poly(A)尾的動態變化，一直是科學家們研究的難點。poly(A)尾的長度直接影響mRNA的穩定性和翻譯效率，進而影響疫苗的效力。在本研究中，研究人員旨在揭示mRNA疫苗在細胞內的代謝機制，特別是poly(A)尾的變化規律，以及這些變化如何影響疫苗的免疫效力。
研究人員以Moderna的mRNA-1273疫苗和BioNTech-Pfizer的BNT162b2疫苗為物件，利用奈米孔測序技術（Nanopore sequencing）對單個mRNA分子進行分析，重點關注其poly(A)尾的動態變化。實驗涉及多種細胞系，包括HEK293T、A549和小鼠骨髓來源的巨噬細胞（mBMDMs）及人類單核細胞來源的巨噬細胞（hMDMs）。透過在這些細胞中轉染疫苗mRNA並在不同時間點收集樣本進行測序分析，研究人員詳細描繪了mRNA疫苗在細胞內的代謝過程。
研究發現，mRNA-1273在細胞內的poly(A)尾會發生快速降解，但同時也會被TENT5A蛋白重新腺苷酸化，從而延長其長度並增強穩定性。這種再腺苷酸化現象在巨噬細胞中尤為顯著，且與疫苗的免疫效力密切相關。相比之下，BNT162b2的再腺苷酸化效率較低，這可能與其較低的膜相關性有關。
TENT5A在疫苗效力中的關鍵作用
研究人員還發現，TENT5A的表達在疫苗注射部位的巨噬細胞中顯著上調，這表明TENT5A在疫苗誘導的免疫反應中發揮著關鍵作用。為了進一步驗證TENT5A的作用，研究人員在體外實驗中敲除了TENT5A和TENT5C基因，結果發現mRNA-1273的穩定性和poly(A)尾長度顯著下降。此外，透過小鼠模型實驗，研究人員觀察到TENT5A基因敲除小鼠在接種mRNA疫苗後產生的抗刺突蛋白IgG水平顯著低於野生型小鼠，這進一步證實了TENT5A在增強疫苗免疫效力中的關鍵作用。
研究意義與未來展望
本研究首次揭示了mRNA疫苗在細胞內的代謝機制，特別是TENT5A介導的再腺苷酸化過程。這一發現不僅豐富了科學家們對mRNA代謝的理解，也為最佳化mRNA疫苗的設計提供了新的策略。透過增強TENT5A的活性或設計更易被TENT5A識別的mRNA結構，未來研究人員有望進一步提高mRNA疫苗的穩定性和免疫效力。
此外，這一機制的發現也為mRNA技術在其他疾病治療中的應用提供了新的思路。例如，在癌症治療中，透過增強抗原表達來啟用宿主機體免疫系統的功能。隨著科學家們對mRNA技術的不斷探索，我們有理由相信，mRNA疫苗將在未來的醫學領域發揮更大的作用。
參考文獻：
Krawczyk, P.S., Mazur, M., Orzeł, W. et al. Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08842-1
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