20年來首款全新止痛藥上市

  3.10‍‍‍‍‍‍‍
知識分子
The Intellectual
首都醫學科學創新中心資深研究員
首都醫科大學公共衛生學院教授
導讀
你好,我是王立銘。
2025年3月,第七十三期《巡山報告》又和你見面了。
從2019年3月《巡山報告》專欄開始,這已經是我為你巡山的第7個年頭了。不管對人生還是對生物醫學領域來說,6年都算挺長的一段時間,足以讓我們觀察到很多富有意義的變化。這幾年來,我們討論過的很多話題,都在以各種各樣的方式繼續演化和展開。我們《巡山報告》本身,可能也是如此。
過去這個月,我在高頻率的使用各種AI模型,特別是DeepSeek的深度思考模型和OpenAI的Deep Research功能,確實也感覺在絕大多數時候,AI已經能非常好的理解人類前沿研究的具體進展,也能快速寫出讓人滿意的總結報告。從這個角度來說,我自己倒是需要好好琢磨下未來咱們的《巡山報告》,是不是也需要再做個自我進化,至少應該提供AI暫時還提供不了的資訊和洞察吧!
撰文 | 王立銘
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言歸正傳。
這期報告的主題是2025年1月30日剛剛在美國獲批的一款止痛藥——美國Vertex(福泰)公司開發的Suzetrigine(通用名),曾用名VX-548)
止痛藥物你肯定不陌生。我們發燒時常用的退燒藥阿司匹林、布洛芬和對乙醯氨基酚,都是非常常用的止痛藥。
顧名思義,止痛藥指的就是能夠緩解疼痛感覺的藥物。從短期緩解牙痛和痛經,到對抗頑固的慢性關節痛和偏頭痛,甚至到抵抗常人難以忍受的癌症痛,止痛藥在醫學上有著非常廣闊的使用場景和臨床價值。2024年,全球止痛藥市場的規模已經超過700億美元,並且還在持續快速增長 [1]
與此同時,止痛藥卻也是一個充滿爭議和挑戰的領域,人們期待更好、更新的止痛藥,已經太久太久了。
想要說清楚這個問題,我們得先看看為什麼會有疼痛,以及止痛藥到底有哪些。
和視覺、聽覺類似,痛覺也是一種從外向內的完整感覺系統。人體全身都分佈著專門感知各種痛覺訊號的痛覺神經元,它們能檢測諸如高溫、針刺、辣椒等危險訊號,並把這些訊號透過脊髓傳導到大腦,讓人體產生相應的反應 [2]
從進化意義上說,痛覺本身是一種重要的生存警報,能讓動物意識到傷害和危險,避免使用受傷的身體部位,避免二次傷害,多多注意休息。
不過,既然現在具體的疾病能更好的被現代醫學管控,於是我們很多時候還是寧可把這個生存警報的音量調小一些,讓自己過得更舒服一些。而如果痛覺這個警報機制被錯誤開啟或者錯誤放大,引起難以忍受的疼痛,甚至嚴重影響身體和心理健康,就更需要醫療手段來加以遏制了。
順便插句話,因為歷史和文化的原因,中國患者對使用止痛藥往往非常謹慎乃至抗拒,這可能也是需要正視的一大醫學問題。
粗略來說,止痛藥有兩個最主要的門類:
一個是所謂非甾體類抗炎藥(NSAID,non-steroidal anti-inflammatory drugs),布洛芬和阿司匹林都屬於這個大類。這類藥物的作用機制類似,都是抑制具體疼痛部位的環氧合酶蛋白活性(特別是環氧合酶-2),減少前列腺素(Prostaglandin)的合成。
前列腺素本來是人體正常分泌的一種激素,有各種生物學功能。在人體某個部位受傷或者發炎的時候,前列腺素會大量合成分泌,幫助機體自我修復。但前列腺素有一個很讓人撓頭的作用,就是會同步讓附近負責感知疼痛的痛覺神經元更加敏感,於是難以忍受的疼痛就隨之而來 [2]
NSAID這類藥物已經經歷了人類世界的長期使用,只要不過量,安全性是非常有保障的。所以,現在它們都被歸入非處方藥進行管理,我們可以方便的在藥店和超市裡買到。但它們也有自己的問題。比如,從上面的原理描述就能看出,它們主要的作用是遏制人體外周部位由於發炎和外傷引起的疼痛,對於主要由神經系統本身問題引起的疼痛,比如偏頭痛,效果就不盡如人意。
另一大類是阿片類止痛藥,代表藥物有嗎啡、芬太尼、可待因,乃至臭名昭著的海洛因。和NSAID不同,這類藥物直接作用在脊髓和大腦中,結合痛覺傳導通路上的阿片受體蛋白(特別是阿片mu受體),遏制疼痛訊號的傳輸和痛覺的產生 [4]
相比NSAID,阿片類止痛藥的鎮痛效果要強得多,但問題也更加突出:它們往往有更嚴重的副作用,比如呼吸抑制,而且非常容易引起藥物成癮,過量使用還很容易致命。因此,人們往往只在那些確實難以忍受的劇烈疼痛中,比如癌症痛和手術後的劇烈疼痛期,才使用這些藥物改善患者的生存質量。
我想你可能也注意到了,美國總統川普在兩任任期中都不斷提到美國的芬太尼危機,根源就是阿片類止痛藥的濫用和成癮已經成為威脅美國社會的嚴重危機之一。
芬太尼是一款強效的阿片類止痛藥,光是在2023年一年,美國就有超過74000人死於芬太尼過量使用,這個數字甚至超過了美國因車禍和槍擊而死的人數。如果你讀過美國副總統萬斯的自傳《鄉下人的悲歌》,你會更直觀的感受到阿片類止痛藥的濫用對美國底層社會造成的深遠傷害。
當然,我要強調一句:問題是真問題,但把這個問題甩鍋給中國,指責中國是造成美國芬太尼危機的推手,是無論如何說不通的。和美國相反,中國可能是世界上對阿片類止痛藥監管最為嚴格的國家。究其根源,美國臨床實踐中對阿片類止痛藥的處方太過寬鬆,對相關藥品的市場推廣和使用缺乏有效監管,可能才是最重要的原因。
無論如何,開發更新、更安全的止痛藥都是公認的重要任務。但在過去二三十年間,這個任務卻屢遭挫折。
從監管環境來說,在芬太尼危機的大背景下,各國監管機構對於有潛在成癮性的止痛藥都高度謹慎。這當然是對的,但也會大大增加藥物開發的難度和成本。
從科學機制上說,作用於中樞神經系統的止痛藥很難完全避免成癮等副作用,而作用於外周器官的止痛藥又缺乏特異性足夠好的靶點。
比如,在2017年,美國藥監局批准了一款同樣作用於阿片u受體但副作用較小的止痛藥Olynvx上市。但這款藥物仍然有明確的成癮性,市場接受度不高。2025年初,開發這款藥物的公司甚至主動將其退市 [5]
再比如,美國輝瑞公司曾經開發了一款作用於外周的止痛藥Tanezumab。這是一款靶向神經生長因子(NGF, nerve growth factor)的單抗類藥物,3期臨床試驗顯示對骨關節炎引起的疼痛有效。但同時它也會引發關節損傷等嚴重副作用,患者甚至需要做關節置換手術,因此它的上市申請在2021年正式被美國藥監局拒絕 [6]
在接連不斷的失敗中,鈉離子通道Nav家族是少數持續被人們寄予厚望的全新鎮痛靶點。
人體中有9個同類型的鈉離子通道蛋白,分別被命名為Nav1.1-1.9,其中1.7,1.8,1.9三個蛋白主要分佈在和痛覺相關的外周神經系統中,特別是脊髓中傳導痛覺的背根神經節 [7]
更為重要的是,人類遺傳學研究也已經發現,如果人體天然攜帶這三個基因的突變,這些人的痛覺會出現異常 [8]。以Nav1.8為例,如果出現了功能增強的變異,人會對痛覺異常敏感;如果它們出現了失去功能的變異,人則可能會徹底失去痛覺 [9]
具體而言,Nav1.8的正常功能是讓傳導痛覺的神經元更加敏感和活躍,能夠以很高的頻率將痛覺資訊從外周器官傳入大腦。這就提示我們,可以設計藥物靶向Nav1.8這個鈉離子通道蛋白,來開發新一代的止痛藥。
但靶向Nav蛋白卻有一個天生的技術障礙。Nav屬於一個龐大的鈉離子通道家族,功能廣泛多樣,結構還高度相似。這樣一來,靶向某一個Nav——比如Nav1.8——的藥物就很容易同步影響其他通道的功能。這是一個需要透過大量篩選和高超的化學手段加以解決的技術難題。
這期巡山開頭我們介紹的這款藥物正是一次非常不錯的嘗試。
福泰公司的科學家們透過大規模的藥物篩選和改造,首先得到了一款能比較特異的抑制Nav1.8,但對其他鈉離子通道影響較小的藥物VX-150(選擇性超過了400倍) [10],並且在早期臨床開發中證明了它的鎮痛效果。但在後續大規模臨床試驗中,這款藥物因為各種因素表現不佳而沒有繼續推進。
並不氣餒的福泰公司在VX-150的基礎上繼續改造開發,得到了對Nav1.8抑制效果更強(增強了約50倍),對其他鈉離子通道影響更小的藥物分子VX-548(選擇性超過了31000倍) [11]
2023年8月,VX-548的兩項2期臨床試驗結果發表 [12]。這次發表的資料包含303名患者入組的腹壁整形手術試驗,以及274名患者入組的拇囊炎切除手術試驗的結果。在這些急性疼痛的患者中,口服VX-548都能快速緩解疼痛,效果大大好於安慰劑組。
值得注意的是,在拇囊炎這個臨床研究中,起碼在用藥幾個小時的時間窗口裡,VX-548的鎮痛效果看起來仍然比不上阿片類止痛藥,但考慮到後者的成癮性危險,這種差異也許也是可以接受的。
基於這些研究資料,2025年初,美國藥監局批准了這款藥物正式上市,用於治療成年人的中度和重度急性疼痛。就像咱們在開頭說的那樣,這是20多年來第一款全新機制的止痛藥上市。
同時,福泰公司還在積極探索這款藥物在各種疼痛適應症中的表現,特別是慢性疼痛。要知道,相比急性疼痛,慢性疼痛的患者人群更大、更缺乏安全有效的藥物。
但就在2024年12月,福泰公佈了這款藥物在坐骨神經痛的2期臨床資料 [13]。這個資料就沒有那麼亮眼了:VX-548仍然能有效的緩解疼痛,但效果和安慰劑沒有任何區別。它在糖尿病周圍神經病變引起的疼痛中效果也不算驚豔 [14]。也就是說,福泰這款新藥未來能走多遠,可能還得繼續觀察。
當然,我們也需要看到的是,不管是福泰公司自己,還是領域內其他的生物技術公司,都被它的首次成功大大激勵了。畢竟,這是20多年來止痛藥開發屢遭挫折之後的第一縷曙光。不管是開發靶向Nav1.8的下一代藥物,還是轉頭繼續死磕Nav1.7和1.9這兩個同樣看起來有充分科學依據的疼痛靶點,都是非常值得的探索和嘗試。
從這個角度說,這款新藥的上市不是止痛藥市場的勝利終點,反而是向著真正的勝利吹響了衝鋒的號角。我們也許可以期待,在不遠的將來,更新、更好、更安全的止痛藥,將會持續走向臨床。
好,這就是本月《巡山報告》的全部內容。我是王立銘,下個月,我繼續為你巡山。

參考文獻:下滑動可瀏覽)

    [1] https://www.marketresearchfuture.com/reports/painkiller-market-19188
    [2] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6121522/
    [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19203472/
    [4] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/192551
    [5] https://www.investing.com/news/sec-filings/trevena-discontinues-olinvyk-injection-sales-93CH-3815044
    [6] https://www.pharmaceutical-technology.com/news/fda-pfizer-tanezumab-safety/
    [7] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39418835/
    [8] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7227775/
    [9]https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1216080109;https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36140801/
    [10] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8346919/
    [11]https://link.springer.com/article/10.1007/s40122-024-00697-0;https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39322410/
    [12] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2209870
    [13] https://investors.vrtx.com/static-files/0149bf23-3d32-41b5-8ca8-ec22c65f968d
    [14] https://investors.vrtx.com/static-files/1eeed94f-d3fe-42f6-9557-2e71475afc35
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