01
研究背景
在生物學的演化過程中，社交行為逐漸成為許多動物生存和繁衍的關鍵因素。對許多物種，包括人類在內，社交群體的形成能夠顯著提高個體的生存機會和繁殖成功率。社交帶來諸多益處，例如降低天敵捕食的風險，透過合作行為獲取資源，以及在群體中分擔育幼責任等。然而，持續的社交隔離則往往會導致一系列負面影響，這在生理和心理層面皆有體現。研究表明，社交隔離會引發包括焦慮、睡眠紊亂、認知功能減退以及免疫功能削弱在內的一系列問題。同時，社交隔離還可能增加心血管疾病和某些癌症的風險。這些現象提示我們，社交不僅僅是心理上的一種需求，它在生理層面也有著深刻的影響。社交需求的滿足，似乎類似於飲食和睡眠等生理需求的滿足，揭示其背後可能存在著複雜的神經調控機制。因此，理解社交行為和隔離狀態的神經基礎，不僅對社會心理學和神經科學有深遠的研究意義，同時也對精神疾病的診斷和治療提供了新的研究方向。
社交需求的核心在於一種類似於其他基本生理需求的本能驅動力，例如飢餓、口渴和睡眠。與這些生理需求相似，社交驅動力背後可能也受到特定腦回路的控制和調節。下丘腦被視為生理性體內平衡調節的關鍵樞紐，以其複雜的神經網路主導著機體的多種生存需求。研究表明，下丘腦中存在特定的神經元群體，透過對體內狀態的監控以維持生理上的平衡。例如，控制飢餓感的Arc核神經元和調控口渴感的MnPO神經元。儘管早期的神經科學研究主要聚焦於這些生存需求，但近年來的研究已逐漸轉向社交需求的調控機制。許多研究表明，多巴胺、催產素和血清素等神經介質在社交動機和獎勵機制中發揮著重要作用。然而，目前對社交需求在隔離時的引發機制和團聚後滿足機制的研究仍然有限。因此，探索下丘腦中具體的神經迴路如何影響社交需求，成為研究社交行為神經基礎的關鍵。此次研究即是在此背景下，透過小鼠模型深入揭示了下丘腦相關神經元在社交需求調控中的核心地位，為理解正常和病態環境下的社交行為提供了新的視角。
02
研究發現
研究發現，社會隔離會引發一種厭惡狀態（“孤獨”），這會激發社會需求並在重聚時增加社會互動。透過對不同小鼠品系的研究，發現FVB/NJ小鼠對社會隔離高度敏感，而C57BL/6J小鼠則中度敏感。研究揭示了下丘腦前視核中兩個未被充分研究的神經元群體，這些神經元在社會隔離或重聚時被啟用，分別協調社會需求和社會飽和的行為表現。研究還發現，這些神經元群體之間以及與與社會行為、情緒狀態、獎勵和生理需求相關的腦區之間存在直接連線。此外，研究表明小鼠需要透過觸控來感知他人的存在並滿足其社會需求。這些發現揭示了一個涉及全腦的神經系統，支援社會穩態，併為理解控制本能社會需求的迴路的性質和功能提供了重要的機制性見解。
研究透過微內窺鏡鈣成像技術觀察到，在社會隔離和重聚期間，小鼠下丘腦內的神經元活動模式發生顯著變化。研究發現，MPNIsolation神經元在隔離期間活躍，而在重聚時被抑制，並在社會夥伴移除後重新啟用。這表明這些神經元可能在訊號傳遞社會需求方面起作用。相反，MPNReunion神經元在隔離期間保持沉默，而在重聚期間活躍，可能在訊號傳遞社會互動方面起作用。此外，研究透過光遺傳學手段驗證了MPNIsolation神經元的活動對於社會需求的表達至關重要，並且在社會飽和的小鼠中足以觸發社會互動。這些結果表明，MPNIsolation和MPNReunion神經元在社會穩態的調節中扮演著關鍵角色，透過觸覺訊號感知社會環境並控制社會需求和社會飽和的行為表現。
03
臨床意義
這項研究揭示了一種全新的下丘腦神經迴路，負責調控社會本能需求的動態平衡，類似於對飢餓、口渴和睡眠的生理驅動。社會環境的變化可以啟用或抑制特定的下丘腦神經元群體，這些神經元透過與大腦其他部分的連線來調控社會需求和社會滿足感。這一發現為理解社會行為的神經機制提供了重要的見解，並可能為研究與社會環境相關的健康和疾病狀態提供新的視角，特別是在精神健康和神經發育障礙的背景下。社會隔離會觸發下丘腦中一組特定神經元的活躍，這些神經元在社會重聚時被迅速抑制。相反，另一組神經元在重聚時被啟用，提示這些神經元可能在社會互動中發揮關鍵作用。研究還表明，觸覺是評估社會存在和滿足社會需求的關鍵感官。這些發現提示，調控社會需求和滿足的神經機制可能在某些精神和神經疾病中失調，例如自閉症和抑鬱症。因此，這一研究為開發針對社會行為障礙的神經調控療法提供了潛在的靶點和思路。
04
實驗策略
1. 動物模型選擇與社會隔離實驗：研究人員選擇了多種小鼠品系，包括對社會隔離敏感性較強的FVB/NJ小鼠和中等敏感的C57BL/6J小鼠。透過將成年小鼠進行單獨隔離並在重聚時觀察它們的社會互動反彈，研究人員以此作為社會需求的代理指標。
2. 神經活動成像：透過微型內窺鏡鈣成像技術，研究人員記錄了在社會隔離和重聚期間下丘腦內側前視核（MPN）中神經元的活動，識別出在不同社會狀態下活躍的神經元群體。
3.神經元功能操控：使用光遺傳學和化學遺傳學技術，研究人員操控了特定的神經元群體，如MPNIsolation和MPNReunion神經元，以研究它們在社會需求和社會飽足感中的功能。
4. 神經迴路追蹤：透過病毒標記的方法，研究人員繪製了MPNIsolation和MPNReunion神經元的投射圖譜，識別出它們與其他腦區的連線，如參與情感狀態、獎勵和生理需求的腦區。
05
資料解讀
圖1：社會反彈作為社會穩態的行為表現
Figure 1 探討了社會隔離和重聚對小鼠社會行為的影響，旨在揭示社會穩態的行為表現。a,b. 實驗設計包括短期社會隔離/重聚行為正規化和分析流程。作者透過將小鼠進行隔離和重聚，觀察其行為變化。c. 小鼠在重聚期間的社會事件柵格圖顯示了不同品系小鼠的行為差異。隔離第0天指的是群居條件。d. 在10分鐘的社會重聚中，作者測量了兩隻小鼠之間的社會互動總持續時間。結果顯示，隔離的小鼠在重聚時的互動時間顯著增加。e. 同樣在10分鐘的社會重聚中，作者測量了兩隻小鼠之間的平均社會距離。結果表明，隔離的小鼠在重聚時的平均距離顯著縮短。f. 行為模組分析顯示，之前被隔離的小鼠與群居小鼠在社會重聚時表現出不同的行為模式。g. 在社會重聚期間，作者記錄了一個FVB小鼠的超聲波聲（USVs），以探討其與社會行為的關係。h. 透過分析社會互動持續時間與USV音節數量之間的相關性，發現兩者之間存在顯著正相關。i. 隨著隔離時間的增加，FVB小鼠表現出社會反彈現象。j. 在不同隔離時間後，社會反彈現象達到飽和狀態。k. 在不同的發情週期階段（發情期和間情期），FVB小鼠的社會反彈表現差異顯著。l. 在非社會物體的調查中，隔離的小鼠與群居小鼠表現出不同的興趣水平。m,n. 在高架十字迷宮測試和開放場測試中，隔離小鼠與群居小鼠的表現存在顯著差異。o. 在經歷1小時的社會隔離或身體束縛應激後，FVB小鼠的社會互動表現出顯著變化。p. 在空腔（C0）、一隻小鼠（C1）和三隻小鼠（C3）腔室之間的偏好測試中，小鼠表現出對多小鼠腔室的顯著偏好。結論：透過一系列行為實驗，研究揭示了社會隔離和重聚對小鼠社會行為的影響，支援了社會反彈作為社會穩態行為表現的假設。
圖2：揭示社會穩態下的神經元型別
Figure 2 旨在透過對下丘腦內側前視核（MPN）的微內窺鏡鈣成像，研究不同社會行為條件下神經元的活動變化，從而識別出與社會穩態相關的神經元型別。A. 為了研究下丘腦內側前視核（MPN）神經元在社會行為中的作用，作者使用微內窺鏡鈣成像技術對該區域進行成像，觀察神經元在不同社會行為條件下的活動。B. 為了探討行為與鈣成像之間的關係，作者設計了行為和鈣成像正規化，以分析MPN神經元在隔離或重聚期間的活動。C. 透過熱圖和平均活動分析，作者發現FVB小鼠在隔離3天后，MPN神經元在隔離或重聚期間的活動發生變化；實驗涉及6只小鼠。D, E. 透過Pearson相關分析，作者研究了在不同隔離時間後，MPNIsolation和MPNReunion神經元的數量（D）和神經活動（E）隨社會反彈的變化情況；每種隔離條件下涉及4-6只小鼠。F. 透過活動分析，作者發現MPNIsolation神經元在隔離的前6小時內活動顯著變化；涉及4只小鼠，使用Friedman檢驗。G. 透過主成分分析（PCA），作者分析了圖C中神經元群體活動的變化，時間視窗為5秒。H. 作者計算了神經軌跡中每個點到基線均值的距離，時間視窗為1秒。I. 透過活動特異性分析，作者發現MPN神經元在不同行為條件下的活動差異顯著；涉及4只FVB小鼠，重聚與其他對照條件下的神經元活動差異使用配對t檢驗。J. 透過兩樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗，作者比較了FVB和C57小鼠在隔離3天后的MPN神經元活動，結果顯示兩者之間存在顯著差異；每種小鼠品系涉及6只小鼠。K, L. 為了識別MPNIsolation（K）和MPNReunion（L）神經元的細胞型別，作者基於活動誘導的Fos和神經元型別標記基因的共表達進行分析；每個標記基因涉及3-7只小鼠。結論：透過對MPN神經元在不同社會行為條件下的活動分析，作者識別出與社會穩態相關的神經元型別，並揭示了不同小鼠品系在社會行為中的神經活動差異。
圖3：MPNIsolation神經元的功能特徵分析
Figure 3 旨在透過不同的實驗策略和行為測試，分析MPNIsolation神經元的功能特徵，特別是在社交行為和神經投射方面的影響。A-B. 為了靶向MPNIsolation神經元進行光遺傳學操作，作者採用了交叉（Cre/Flp）策略。透過這一策略，能夠特異性地在MPNIsolation神經元中表達光遺傳學工具，從而實現對這些神經元的啟用或抑制。C. 顯示了表達ChR2的MPNIsolation神經元的代表性影像。ChR2是一種光敏感通道，能夠在光刺激下啟用神經元。D-G. 透過光遺傳學啟用MPNIsolation神經元，研究其對群居小鼠行為的影響。具體包括：在社互動動期間的啟用（n = 10），三室社交偏好測試（n = 8），預互動刺激（n = 7–11）和即時條件位置偏好測試（n = 8）。結果顯示，啟用這些神經元會影響小鼠的社交行為。H-I. 在社交重聚前（n = 8）和三室社交偏好測試期間（n = 7），對MPNIsolation神經元進行光遺傳學抑制。結果表明，抑制這些神經元會改變小鼠的社交行為。J-K. 使用病毒追蹤策略繪製MPNIsolation神經元的投射圖譜。結果顯示，這些神經元的投射包括前下丘腦（AH）、韁核（Hb）、側隔區（LS）和導水管周圍灰質（PAG）。L. MPNIsolation神經元的投射圖譜，顯示了這些神經元在小鼠腦中的投射區域。M-O. 在MPNIsolation神經元的投射區域（PVN、韁核和弓狀核）中，識別出被啟用的神經元；n = 3–6只小鼠。P-Q. 透過化學遺傳學啟用（n = 7）和抑制（n = 7）PVN中的催產素神經元，研究其在社交隔離期間的行為效應。結果表明，催產素神經元的啟用和抑制對社交行為有顯著影響。R. 在隔離期間使用催產素受體拮抗劑（OTR-A，腹腔注射）對後續重聚的影響；n = 8只小鼠。結果顯示，催產素受體拮抗劑影響了小鼠的重聚行為。S-U. 光遺傳學啟用MPNIsolation神經元向韁核（s）和弓狀核（u）的投射，研究其對進食、即時位置偏好和社交行為的影響；n = 6只小鼠。結果表明，這些投射對小鼠的行為有顯著影響。T. 隔離期間與群居條件相比，小鼠體重的變化；n = 6只小鼠。結果顯示，隔離條件下小鼠體重發生變化。結論：MPNIsolation神經元在社交行為和神經投射中發揮重要作用，其啟用或抑制會顯著影響小鼠的社交行為和其他相關行為。
圖4：MPNReunion神經元調節社交飽和感
Figure 4 探討了MPNReunion神經元在社交行為中的作用，尤其是它們如何影響社交飽和感。a,b. 為了繪製MPNIsolation神經元的輸入腦區，作者採用了交叉（Cre/Flp）病毒追蹤策略。結果顯示了MPNIsolation神經元的輸入腦區，包括下邊緣皮層、內側杏仁核、腹側海馬CA1區和不確定區。c,d. 展示了MPNIsolation起始神經元的代表性影像和輸入腦區的影像，實驗使用了5只小鼠。e. 展示了MPNReunion神經元投射到MPNIsolation神經元的代表性影像及其定量結果，實驗使用了4只小鼠。f,g. 使用交叉（Cre/Flp）策略以進行MPNReunion神經元的光遺傳操作。圖g展示了光遺傳操作的具體實施。h–j. 研究了在不同條件下啟用MPNReunion神經元的行為效應。結果表明，在沒有隔離的情況下（n=7），隔離後（n=6），以及即時位置偏好測試中（n=7），MPNReunion神經元的啟用對行為有顯著影響。k. 研究了在社交重聚期間抑制MPNReunion神經元的行為效應，實驗使用了8只小鼠。l,m. 實驗策略用於在社交重聚期間成像伏隔核中的多巴胺釋放。圖m展示了具體的成像結果。n. 在FVB小鼠中，社交重聚時伏隔核中的多巴胺釋放。灰色條（上方）表示社交事件，黑色條（下方）表示活動增強的顯著性高於基線95%置信區間，實驗使用了3只小鼠。o. 研究了多巴胺轉運蛋白抑制劑注入伏隔核對社交重聚期間行為的影響，實驗使用了6只小鼠。結論：MPNReunion神經元透過調節多巴胺釋放影響社交飽和感，其啟用或抑制會顯著改變小鼠的社交行為。
圖5：社會需求和社會滿足感的感官基礎
Figure 5 探討了不同感官對社會需求和滿足感的影響，研究了在社會隔離和重聚過程中，感官刺激對小鼠行為和神經活動的作用。A-B. 為了評估感官對社會反彈行為的貢獻，作者設計了標準隔離和隔板實驗。實驗中，使用加號和減號分別表示某種感官模式的存在與否。結果顯示，不同感官的參與會影響小鼠的社會反彈行為。C. 透過對Trpc2−/−小鼠的社會反彈和滿足感進行研究，發現這些小鼠在社會重聚時表現出明顯的行為變化。D. 在社會重聚期間，透過腹腔注射異戊巴比妥急性抑制觸覺感知，觀察到小鼠的行為受到了顯著影響。E. 透過觀察PBN亞核（CL、DL、EL、IL、VL）中的神經元活動，發現社會隔離和重聚期間這些區域的神經活動存在差異。F. 透過遺傳消融Mrgprb4譜系神經元或Nav1.8神經元，研究其對社會反彈行為的影響，結果表明這些神經元的缺失會影響小鼠的社會反彈行為。G. 在觸覺偏好實驗中，比較了群居和隔離小鼠的表現，發現隔離小鼠對觸覺刺激表現出更強的偏好。H. 透過比較布料和裸露隧道的穿越對社會反彈的影響，發現布料隧道的穿越對小鼠的社會反彈行為有顯著影響。I. 透過觀察MPN+Reunion和MPNIsolation神經元的活動，發現輕觸可以調節這些神經元的活動。熱圖中繪製了10個代表性神經元的活動，綠色和紫色曲線分別代表所有識別出的MPNIsolation（n = 15）和MPNReunion（n = 27）神經元的平均活動。J. 透過觀察布料隧道穿越時被啟用（n = 2）或抑制（n = 2）的神經元，發現這些神經元在不同條件下的活動存在差異。K. 透過比較社會重聚與布料隧道穿越期間的神經元活動（以基線為參照的z分數），發現MPNIsolation和MPNReunion神經元在這兩種情況下的活動存在顯著差異。結論：不同感官模式對小鼠的社會需求和滿足感有顯著影響，觸覺在社會行為調節中起重要作用，特定神經元群體在社會隔離和重聚過程中表現出不同的活動模式。
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主要結論
這篇文章揭示了在小鼠下丘腦中存在兩個未描述的神經元群體，它們在社交隔離或重聚期間被啟用，分別調控社交需求和社交飽足行為。研究表明，這些神經元群體直接連線，並與負責社交行為、情緒狀態、獎勵和生理需求的腦區相連。研究還強調了觸覺在社交需求中的關鍵作用，即小鼠需要透過觸覺來感知他人的存在並滿足社交需求。這些發現揭示了一個大腦範圍的神經系統如何支援社交穩態，併為理解本能社交需求的控制電路提供了重要的機制性見解。
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討論總結
這項研究指出社交隔離在許多物種中會引發焦慮、認知障礙和免疫系統削弱等不良狀態，而社交聯絡則有助於生存和健康。這種現象提示社交需求可能類似於飢餓、口渴等生理需求，由穩態機制調控。該研究透過揭示小鼠下丘腦的特定神經迴路如何調控社交需求和飽足感，從而支援了這一假設。結果表明，社交隔離期間，MPNIsolation神經元被啟用，訊號傳遞負面情緒並增強社交動機，而在重聚期間，MPNReunion神經元被啟用，抑制MPNIsolation神經元並傳遞正面情緒。研究還發現，觸覺是小鼠感知社交環境的關鍵感官，缺乏觸覺會導致社交需求的產生，而觸覺的存在則能帶來社交飽足感。這種神經機制可能與生理穩態控制如食慾和口渴的迴路組織相似，反映了一種共同的神經策略。這些發現不僅深化了對社交行為的理解，還可能為治療由社交隔離引發或加重的心理和生理疾病提供新思路。
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