“熬吧。”
這是一名確診了子宮內膜異位症（以下簡稱“內異症”）的患者在2025年初可能做出的最終決定。
這一反直覺案例在仿製藥一度卷生卷死、創新藥供給過剩問題逐漸浮現的當下，顯得尤為突兀。事實上，內異症患者並不算缺乏應用藥物：一線治療有口服避孕藥可以選擇，此外還有GnRH激動劑，如亮丙瑞林等，以及其他激素類藥物；再不濟，還有手術治療。
子宮內膜原本生長在子宮腔內，每個月隨著經血排出體外。內異症，就是子宮內膜在月經期間沒有正常排出，而是異位到了身體其他部位。而一名內異症患者，可能會經歷嚴重的、影響生活的痛經，排便痛和/或排尿痛，慢性盆腔疼痛，腹脹，噁心，疲勞甚至不孕、抑鬱、焦慮。更痛苦的是，這樣的症狀可能會從月經初潮開始，直至絕經。
“那為什麼還要熬？”
這名患者告訴動脈網，在就診經歷中，醫生推薦過她注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑，起初這種針劑的適應症是前列腺癌。而後，醫生推薦她選擇較為成熟的子宮內建激素環放置手術，即透過手術在子宮內放置一個能釋放孕激素的T形塑膠架。
然而，在知道患者有乳腺增生症（也常被稱為乳腺腺病、纖維囊性乳腺病或乳腺纖維囊性改變，是一種起源於乳腺發育和退化過程失常的良性疾病），並考慮到激素治療有加重乳腺增生風險後，這一建議被擱置。外加醫生認為患者年齡接近絕經期，多方衡量下，患者選擇了繼續服用普通止痛藥，優先解決主要矛盾。
這僅僅是萬千內異症患者中的一例，且她的症狀尚在承受範圍內。
結合WHO及麥肯錫統計資料，內異症影響到全球大約10%（1.9億）的育齡婦女。目前尚無治癒方法，俗稱“不死的癌症”，現有治療手段通常以控制症狀為目標，包括手術和長期藥物管理。術後複發率逐年上升，術後5年複發率可達50%。
01
病因不明，從診斷環節開始埋坑
“這幾年確診內異症的患者越來越多了，其中有相當一部分還是年輕女性。”西南一家三甲醫院的婦科醫生告訴動脈網，患者群體增多的原因不明，僅猜測是與女性整體育齡時間延遲、飲食結構的變化、現代社會的壓力有關。
與此同時，對方提到，患者能夠確診，一路上還要邁過重重關卡。
“有痛經症狀的患者，通常不會去細想，認為忍忍就過去了，一般不會來醫院掛門診，更不要說確診了。”對痛經重視不足，正是導致內異症延遲確診的重要原因。作為內異症最主要的臨床表現，痛經，這一身體發出的求救訊號，卻長期被人忽視。
而症狀稍嚴重一些的患者，在走進門診後，歷經包括陰道超聲和激素6項等各類檢查，往往沒有結果。這位醫生甚至表示：“曾經有患者說自己被診斷出‘疑似卵巢多囊’甚至‘急性闌尾炎’，並因為這種誤診耽誤了治療。”而最終的確診，往往要等到備孕環節：在發現遲遲無法懷孕後，為解決生育問題，患者繼續輾轉多處後，才明確原因。
如果說延遲確診與患者認知和科普教育強相關，那麼內異症的延遲確診，與其缺乏有效的無創性診斷方法有關。臨床上，通常藉助腹腔鏡手術直接觀察子宮內的組織（子宮內膜組織）來診斷。這種方式雖被視為內異症診斷的“金標準”，但卻會造成創傷，且成本太大。此外，超聲檢查也是內異症的主要檢查手段之一，但其準確度有限。
當前內異症主要診斷方式及侷限性，動脈網整理製圖
另有一種診斷方式是婦科查體（雙合診、三合診），能夠根據病變的位置準確識別內異症，尤其是深部浸潤型內異症。然而，查體的結果與醫生經驗、檢查技巧有很大相關，並非每個醫生都能熟練掌握。因此，能否做出有效診斷，有時也依賴於患者的運氣。
因此，開發無創、高靈敏度的生物標誌物（如miRNA、蛋白質組學標誌物），透過血液、尿液或子宮內膜液檢測實現早期診斷成為未來早篩早診的新方向。值得一提的是，這一趨勢更多體現在子宮內膜癌或卵巢癌的早篩上。
2024年美國猶他大學的最新研究顯示，與未患有內異症的女性相比，患任何型別內異症的女性患卵巢癌的風險高4.2倍，患有嚴重內異症的女性患卵巢癌的風險高約10倍。該研究有望進一步指引市場的行動。
然而，儘管國內外對內異症診治有了新的認識，強調內異症作為慢性疾病，需要早診早治、綜合治療、長期管理，但關鍵性問題，如“本該隨著經血排出體外的子宮內膜組織，為什麼會異位到子宮外的其他部位？又究竟如何發生異位？”學界至今未有準確的定論。
當前的理論僅能解釋部分病變出現的機制。其中，植入理論一直在科學文獻中佔據主導地位，指出某些病變可能與經血透過輸卵管逆流有關。內異症患者的子宮內膜細胞以異常狀態附著在腹膜上。然而，這一理論當前卻無法解釋先天性無子宮婦女、青春期少女或罕見的男性內異症。顯然，內異症細胞並不只是從子宮移植到腹部的細胞，內異症病灶的出現還涉及其他機制。
還有一些可能是正常細胞（移行細胞）轉化為內異症細胞的結果。這一理論可以解釋卵巢出現內異症囊腫以及盆腔出現病變的原因。
而根據穆勒氏病理論，其他病變可能起源於胚胎殘留物。這一理論可以解釋為什麼子宮後方和子宮骶骨韌帶上的內異症病變發生率高，而卵巢、乙狀結腸、闌尾或橫膈膜上的內異症病變發生率卻不高。此外，最近的一種理論強調正常子宮內膜細胞發生的表觀遺傳學變化，認為這種變化是腹腔內異症病變出現的原因。
換言之，內異症病因至今不明。
02
十億美元分子就座，但神藥尚未抵達
這成為相關新療法開發的一大難點。
病因不明，對症下藥也就無從談起。內異症目前尚無已知的完全治癒方法，因此治療通常以控制症狀為目標。一線治療主要是便宜的複方口服避孕藥（COC），但效果一般，且有約三分之一患者不應答（可能與孕激素受體變異有關）。此外，口服避孕藥雖然副作用相對較少，但仍有侷限性，類似紅斑狼瘡治療中使用的糖皮質激素，儘管便宜但副作用顯著，促使業內開發更先進的生物製劑。
近年來，在內異症的治療領域，全球範圍內最重要的進展之一是GnRH（促性腺激素釋放激素）拮抗劑的開發，如亮丙瑞林等。值得一提的是，注射用GnRH激動劑被《子宮膜異位症長期管理中國專家共識》視為內異症藥物治療的“金標準”。
然而，這類藥物也存在副作用，且在治療期間會導致不孕。此外，現有的激素類藥物還存在其他副作用，如心血管風險、突破性出血、骨質疏鬆和抑鬱等。尤其是骨質疏鬆和抑鬱。其中，骨質疏鬆的恢復很慢，有些甚至不可逆；而抑鬱則會嚴重影響患者的生活質量，違背慢病治療的原則。
其中具有代表性的藥物是艾伯維的惡拉戈利鈉（Elagolix），為首個用於中重度內異症治療的GnRH拮抗劑，於2018年在美國獲批上市。此外，輝瑞/Myovant的口服GnRH受體拮抗劑relugolix也在市場上取得了不錯的銷售成績。然而，在孕激素賽道上，唯散寧雖在中國、日本及歐洲部分國家獲批，但尚未獲得FDA批准。
與此同時，這些藥物的市場份額仍不容小覷。以亮丙瑞林為例，目前全球銷售額約為25億美元。根據IQVIA 抽樣統計估測資料，2023年亮丙瑞林在國內終端銷售金額約為46.6 億元。
麗珠集團搶佔了國內先機。2024年底麗珠集團釋出公告，其生產的注射用醋酸亮丙瑞林微球透過注射劑仿製藥質量和療效一致性評價。據麗珠集團公告，這是全球首個按照美國FDA個藥指南完成生物等效性研究獲批的GnRH類長效緩釋製劑。
然而，最新的GnRH拮抗劑雖然能有效緩解疼痛，但也會更嚴重地抑制雌激素，導致更嚴重的抑鬱。因此，儘管疼痛得到了緩解，但患者的心情並沒有明顯改善。同時，由於一系列副作用，這類藥物能否長期使用依然存疑，當前也並未未納入醫保。
當前內異症主要治療方式及侷限性，動脈網整理製圖
03
MNC“隱退”，國產biotech站上擂臺
療效不佳、影響日常生活、難以根據個體調節劑量、長期服用副反應等問題常使患者停止治療，導致病情反覆、生活質量下降。以注射用GnRH激動劑為例，給藥方式多為皮下注射或肌內注射，外加每4週一針，患者便利性和可及性還未達預期。
但更為致命的是其“陰晴不定”的副作用。GnRH激動劑與GnRH受體結合後，首先造成FSH和LH短暫的大量釋放，進而導致雌激素快速升高，引起患者短期內症狀加重，被稱為“點火效應”。對患者來說，使用GnRH激動劑的第一關，就需要患者忍受初始使用的病症加重、耐心等待數週後才能起效。
給藥2-3周後，受體因被全部佔滿或耗盡，對GnRH激動劑不再敏感，雌激素水平受抑制。但具有正常月經週期的女性停藥後約3個月才能恢復排卵。因此，備孕患者需要更長時間等待垂體功能恢復，同時極低狀態的雌激素水平將導致患者出現顯著的圍絕經期症狀，如潮熱、陰道乾燥、情緒不穩定、睡眠障礙等副作用。
因此，新藥研發的思路逐漸明晰。
若要持續深耕GnRH受體拮抗劑方向，並解決臨床痛點、成為有力競爭者，則需要在無點火效應、起效快、垂體功能恢復快、給藥便捷這幾點上做文章。國內biotech正在進擊中。
葆正醫藥獨家引進的GnRH受體拮抗劑Linzagolix已完成內異症III期臨床的首例患者入組，是全球首款可調整劑量的口服小分子GnRH拮抗劑。其特殊性在於GnRH拮抗劑與GnRH受體競爭性結合，直接抑制垂體性腺軸，給藥後FSH和LH快速降低。與激動劑不同，GnRH拮抗劑可在卵泡期的任一時間給藥，並即時產生抑制效應，且停藥後垂體功能在2到4天內即可恢復。
而另一種思路則繞開了傳統治療方案，尋找全新解法。
鑑於現有用藥的侷限性，中國的頂級專家，如內異症研究領域的權威，中國工程院院士、北京協和醫院婦產科名譽主任郎景和院士、陳子江院士等，均指出一種創新的非激素療法迫在眉睫。
與此同時，在國內，生育是一個大問題，因此不影響受孕的治療方案尤為重要。
和其瑞的靶向泌乳素（PRL）受體的單克隆抗體——HMI-115正是在這一思路下亮相的。
泌乳素（Prolactin，簡稱PRL，又叫促乳素或催乳激素）是一種由垂體前葉腺嗜酸細胞分泌的蛋白質激素。主要作用為促進乳腺發育生長，刺激並維持泌乳，還有刺激卵泡LH受體生成等作用。而HMI-115的主要作用機制正是在於阻斷泌乳素受體，從而抑制泌乳素訊號通路。值得一提的是，患者懷孕及哺乳期間無需使用HMI-115，等到哺乳期（即新生兒斷奶）後，如果患者疼痛復發，再開始使用該藥物，從而完美避開了泌乳及大部分懷孕的時間。
值得一提的是，葆正醫藥與和其瑞均指出了要推動自主研發與license in的雙輪驅動。和其瑞的HMI-115正是基於拜耳的智慧財產權，而這是拜耳在160年曆史中，唯一一次把全球權益給一家中國biotech。
一個原因，是因為這些MNC儘管有資金實力投入內異症新藥研發，但回報不及預期。
過去十年裡，FDA批准兩種用於內異症疼痛管理的產品：2018年的艾伯維的Orilissa，以及2022年的輝瑞和合作夥伴Myovant Sciences的Myfembree。但Orilissa和Myfembree每月花銷在1000美元左右，且無法從根源解決疾病，又因可能降低骨密度，最多隻能使用兩年。這也是為何Orilissa和Myfembree銷量不樂觀，而這一結果必然影響了MNC的後續決策。在此背景下，賣掉管線也成了一種選擇。
國產創新藥領域，在腫瘤、自免領域紛紛轉向license out的風沒有吹到以內異症為代表的婦科疾病賽道。一位長期關注女性健康賽道的投資人告訴動脈網：“全球範圍內的關注度遠遠不夠，這種‘不夠’是多維度的。患者自身認知不足、市場教育有限，且多種婦科疾病缺乏足夠的病因研究，難以做到精準診斷。種種因素導致了創新藥研發斷層。再加上藥物研發的高門檻對源頭創新要求較高，一般只有MNC才願意投入資金。一級市場上，資金更易流向女性數字健康企業。”
04
下一步，把蛋糕做大
但患者並不滿足於切身病痛的數字化管理。
這位投資人告訴動脈網，隨著生殖健康、醫美等話題的火爆，市場已經驗證了女性群體在消費醫療方面的購買力。可是當這一群體成為婦科疾病患者，走進醫院時，發現缺乏好藥，巨大的臨床需求無從填補。她表示，“國產創新藥市場繁榮飽和，甚至供過於求”等觀點在該領域並不適用。
好在，患者的端的反饋正在吸引新的投資人關注這一賽道。
海容資本醫學官劉亞伯表示，他正是透過肖瑞平教授參與中央電視臺《開講啦》的節目，瞭解到和其瑞治療內異症的新藥，隨後開始關注起相關報道的。“儘管據麥肯錫 2024 年報告資料，內異症全球市場規模約 2000 億美元，但由於疾病認知度和重視度不夠，資本市場對該領域市場潛力的認識可能不足。”
同時，他也希望相關企業能夠展示市場潛力以吸引投資。當前階段的國內biotech多處於研發階段，盈利模式尚不成熟，跑到II期或III期的企業還需構建清晰的商業和盈利模式，向資本市場展示未來的盈利預期。
事實上，解決類似內異症這樣的婦科疾病，或是性別特異性疾病可能帶來豐厚的回報。換位思考一下，1995 年，治療勃起功能障礙的偉哥首次亮相，預計影響了1.52億男性。1998年，在美國市場的頭三個月內就產生了4億美元的銷售收入。到2012年時，全球銷售額達到創紀錄的21億美元。鑑於內異症等疾病的患病率和高度未滿足的需求，創新療法的市場潛力巨大。
劉亞伯也指出了資方看中的相關創新藥應具備的競爭力。
首先是創新的作用機制，即關注藥物是否具有獨特、新穎的作用機制，如和其瑞醫藥的HMI 115是靶向泌乳素受體，而非傳統的針對雌激素等途徑，這種創新機制可能帶來更精準、有效的治療，同時減少對其他生理系統的干擾。
其中非激素治療擁有一定優勢。非激素治療藥物可避免激素治療帶來的如體重增加、情緒波動、骨質流失等副作用，提高患者的生活質量和用藥依從性。對於有激素使用禁忌或對激素副作用擔憂的患者，非激素治療藥物具有很大的吸引力。
而在臨床資料方面，症狀緩解率（如疼痛緩解情況，包括痛經、慢性盆腔痛等的緩解程度和速度，以及對盆腔包塊、結節等體徵的改善效果），疾病複發率和是否對生育功能有影響均會被納入考量要點。
此外，對於需要長期用藥的內異症患者，藥物的長期安全性和更為便捷的給藥方式也是加分項。
內異症研發格局的處境，或許也只是萬千疾病中的冰山一角。來自資方的建議有望讓立志加入這一賽道的後起之秀少走彎路，畢竟在近2億人痛點缺乏好藥的當下，當務之急是儘可能給患者更多的選擇，
“創新藥的魅力在於競爭永不止息，而內異症賽道的競爭還沒開始。”在解決這類疾病的治療問題上，解法永遠是先把蛋糕做大。
*封面圖片來源：神筆PRO
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