“男人過了30歲就只能聊聊天了？”這句話最日在網路上引發了熱議。從調侃到反思，人們似乎都在關注一個共同的話題：男性隨著年齡增長，生育能力是否會像廣告裡的電池電量一樣，隨著時間推移逐漸下降？
在現代社會，晚婚晚育成為越來越多人的選擇，男性生育健康問題也逐漸受到關注。
眾所周知，睪丸是精子發生和雄激素分泌的場所，隨著年齡增長，睪丸也會逐漸衰老，影響精子的質量和數量，導致生育能力下降，還可能引發一系列類似更年期或遲發性性腺功能減退的症狀。
以往人們一度認為，男性只要能持續產生精子，生殖能力就不會受太大影響。但這個觀點是錯誤的噢！事實上：男性睪丸也會出現“斷崖式衰老”！
近日，中國科學院動物研究所郭靖濤團隊在Nature Aging上發表研究成果，該研究透過構建涵蓋21-69歲35名男性個體的睪丸單細胞轉錄組資料庫，結合分子、細胞生物學及機器學習技術，系統解析了睪丸主要細胞型別在衰老過程中的時序轉錄變化。研究首次揭示了人類睪丸的兩波衰老及其分子機制，還揭示了睪丸衰老與體重指數（BMI）的關係。結果表明：男性睪丸在30多歲和50多歲時會發生兩次衰老，尤其當BMI＞30時，精子數量和質量下降更明顯！
構建人類睪丸圖譜，分析為什麼會出現衰老
研究人員從年齡在21-69歲的男性屍體器官捐獻者中收集了35個具有一致轉錄活性的人類睪丸組織並進行單細胞測序，分析了214369個細胞，每個細胞平均有2318個基因。隨後透過無監督聚類和UMAP分析，將體細胞和生殖細胞分為14個亞聚類，包括未分化的精原細胞，分化精原細胞，早期初級精母細胞等，構建了一個全面的健康人類睪丸圖譜。
圖1：人睪丸的單細胞轉錄組
有了這份詳細的圖譜後，研究人員進一步分析了睪丸細胞簇在預測生物學年齡方面的作用。結果顯示，內皮細胞、睪丸小管周細胞（TPC）、巨噬細胞、間質細胞和伸長精子細胞在年齡預測中的準確性超過0.8，這凸顯了它們在年齡預測中的重要性。有趣的是，研究人員在不同睪丸體細胞中發現了與免疫反應相關的基因，這些基因可能影響年齡預測的準確性，並有望成為預測男性生育能力隨年齡下降的潛在生物標誌物。
接下來，研究人員對體細胞進行了成對差異基因（DEGs）表達分析，以探究體細胞在衰老過程中的響應機制。
結果顯示，與20多歲的供體相比，30多歲的供體樣本中睪丸小管周細胞的DEGs數量最多，而50多歲的供體樣本中支援細胞、間質細胞、內皮細胞和巨噬細胞的DEGs數量顯著增加！
進一步的定量分析表明，大多數細胞型別在50多歲時表現出顯著的年齡相關變化，而睪丸小管周細胞則在30多歲時表現出主要變化，這可能導致睪丸衰老過程中後期的細胞功能障礙。基因本體（GO）分析顯示，免疫反應途徑中的DEGs顯著上調，而顯著下調的DEGs則主要涉及細胞特異性途徑，包括胰島素反應、Notch訊號通路、傷口癒合、細胞凋亡過程和缺氧反應。這些結果揭示了衰老過程中基因表達變化的一致模式。
研究人員還觀察了精子生成情況，發現雖然精子生成在各個年齡段都能觀察到，但隨著年齡增長，未分化精原細胞的數量顯著減少。定量和統計分析顯示，精原細胞的數量在供體30多歲時增加，但在50多歲時減少，表明精原細胞數量發生了顯著的年齡相關變化。
圖2：精原細胞和單倍體生殖細胞的衰老分析
肥胖加速睪丸衰老！
身體質量指數（BMI）和生活方式因素對睪丸功能有重要影響。研究人員分析發現，BMI較高的供體精子細胞數量減少，且年齡和BMI對男性生育能力的影響存在顯著互動作用。透過構建預測模型，研究人員發現，年齡超過45歲和BMI超過30都可能是導致男性生育能力下降的風險因素。當年齡超過45歲且BMI超過30時，風險更高！進一步分析不同BMI組的體細胞，發現高BMI的影響與年齡相關變化相似，這表明BMI與衰老相關的改變密切相關。
明白了吧，雖然BMI較高的供體仍然能夠生育後代，但可能會導致低生育力。
圖3：BMI對精子發生的影響隨著年齡的增長而增加
小結
本研究透過構建全面的人類睪丸單細胞轉錄組圖譜，首次揭示了睪丸衰老的雙階段演化規律。第一階段始於30多歲的供體，其睪丸小管周細胞出現基底膜增厚等早期衰老特徵，這可能是衰老的預警訊號。第二階段則在50多歲時顯現，表現為間質細胞類固醇代謝的重程式設計以及巨噬細胞免疫應答的改變等功能性轉變。這些發現表明，男性生殖系統的衰老不僅是一個漸進的過程，還可能受到細胞微環境變化的顯著影響。
更值得關注的是，研究透過多變量回歸分析發現，年齡超過45歲後，體重指數（BMI）與生精功能衰退之間存在顯著相關性。這提示我們，代謝因素在生殖衰老中可能發揮重要的調控作用。肥胖不僅影響整體健康，還可能加速男性生殖系統的衰老過程。
總之，這項研究提醒這我們：生育力保護不是女性的“專利”，男性同樣需要從青年期開始關注生殖健康。30歲與50歲成為男性兩個關鍵節點轉折，控制體重、定期評估生殖健康對於男性來說同樣重要！
參考文獻：
Cui L, Nie X, Guo Y, et al. Single-cell transcriptomic atlas of the human testis across the reproductive lifespan. Nat Aging. Published online March 3, 2025. doi:10.1038/s43587-025-00824-2
撰文｜M
編輯 | lcc
部分文字來源於網路，本文僅用於分享，轉載請註明出處。若有侵權，請聯絡微信：bioonSir 刪除或修改！
點選下方「閱讀原文」，前往生物谷官網查詢更多生物相關資訊~