部分跳躍基因對人體健康至關重要，而另一些則與多種疾病有關。圖源：KNOWABLE MAGAZINE
導讀：
我們的基因組中散佈著一種名為逆轉錄轉座子的DNA片段，它們可以從一個位置移動到另一個位置。它們大部分時間在沉睡，但當它們被啟用時，其中一些會殺死神經元並促進炎症——這一發現可能會為神經退行性疾病的治療帶來靈感。
Amber Dance | 撰文
蛋炒飯 | 翻譯
時間回到2008年，神經病毒學家蕾妮·杜維爾 (Renée Douville) 在死於運動神經元疾病——肌萎縮側索硬化（ALS，俗稱“漸凍症”）的患者大腦中，觀察到了一個奇怪的物質：病毒蛋白。
但這些人並未感染任何已知的病毒。
但這也並非無跡可尋，造成這一現象的原因是——一些源自病毒的古老基因。這些基因其實早已潛伏在患者自身染色體中，只是突然間“甦醒”了，並開始瘋狂製造病毒蛋白。
我們的基因組簡直像個散落著“病毒殘片”的戰場，這些“殘片”是數百萬年前的病毒感染後遺留下來的。在這些外來的DNA片段中，有一種被稱為逆轉錄轉座子 (retrotransposons)的基因序列，它們佔據了人類基因組（遺傳資訊）的40%以上！
在大多數情況下，許多逆轉錄轉座子似乎都安分守己。但杜維爾和其他科學家正在追蹤一個令人不安的可能性：某些“甦醒”（重新啟用）的逆轉錄轉座子可能造成嚴重破壞：它們能破壞神經細胞、點燃炎症之火，甚至可能在某些阿爾茨海默病和漸凍症病例中扮演著幕後黑手的角色。
這個將逆轉錄轉座子與神經退行性疾病（神經細胞功能衰退或死亡的疾病）聯絡起來的理論仍在發展中。即使是該理論的支持者，雖然態度樂觀，卻也仍然保持謹慎立場。“這還遠未成為主流觀點，” 紐約州立大學石溪分校文藝復興醫學院的神經生物學家喬什·杜布瑙 (Josh Dubnau) 坦言。而且，逆轉錄轉座子也無法解釋所有神經退行病例。
然而，不斷累積的證據表明它們可能是部分病例的根源。目前，在對人類腦組織、果蠅和小鼠進行了十多年的相關研究後，科學家們終於將他們的想法推向終極測試：在漸凍症、阿爾茨海默病及相關疾病患者中開展臨床試驗。這些試驗借鑑了治療HIV病毒藥物庫中的抗逆轉錄病毒藥物，並已產生初步但充滿希望的結果。
與此同時，科學家們仍在探索這些“病毒移民”的甦醒如何演變成全面爆發的疾病。杜布瑙等人將這一過程稱為一場“逆轉錄轉座子風暴”。
逆轉錄轉座子是一種“跳躍基因”。這些DNA片段能在基因組中四處“搬家”。它們透過複製自己或把自己從某個位置“剪下”下來，然後“貼上”到新的位置。逆轉錄轉座子屬於“複製–貼上型選手”。
許多逆轉錄轉座子都是我們古老的夥伴。杜布瑙說，有些甚至在智人（Homo sapiens）演化出來之前，或者在動植物分化之前就存在了。他認為，它們的祖先可能一直在“搭便車”（嵌入宿主染色體）和“自由身”（染色體外存在）兩種狀態間切換。
歷經漫長歲月，一些逆轉錄轉座子仍保留著在人類DNA中“蹦躂”的能力。它們使用一種叫做逆轉錄酶(reverse transcriptase) 的酶來複制自己（HIV等病毒也使用這種酶將RNA序列複製成DNA）。一旦完成複製，這些“病毒餘孽”就能“跳躍”到染色體上的新位置。
“跳躍基因”“蹦噠”的兩種方式：簡單來說，第一種方式中逆轉錄轉座子可以透過轉錄出RNA，再將其逆轉錄為cDNA的方式，複製出自身的複製體，之後複製體會插入到基因組中的某些區域，實現“逆轉錄→轉座”的基因跳躍方式；第二種方式中DNA轉座子會直接將自己從基因組中“切下來”，並插入到另一個適合“安家落戶”的區域，實現直接轉座的基因跳躍方式。
想到基因組裡佈滿了具有“蹦跳”能力的逆轉錄病毒基因，是不是有點毛骨悚然？但溫尼伯曼尼託巴大學的杜維爾表示不必擔心。奇妙的是，有些逆轉錄轉座子已經“洗心革面”，做起了有益工作，比如協助身體完成維持幹細胞、促進胚胎和神經系統的發育等任務。
而且，許多逆轉錄轉座子本身要麼“沉睡”著（休眠），要麼已經“殘廢”（損壞）。細胞也有辦法讓它們（大部分時間）保持沉默。一個妙招是把它們“鎖”在DNA中纏繞得異常緊密的區域裡，這樣，負責複製基因的分子機器就無法靠近它們了。
本質上講，細胞把這些“不安分子”塞進了衣櫥，然後砰地關上了門！
但越來越多的證據表明，隨著人們年齡增長，這個“櫃門”可能會嘎吱作響，讓逆轉錄轉座子“溜”出來。它們溜出來後具體搞什麼破壞還不完全確定。一些科學家認為，問題主要不在於它們在基因組裡到處“亂蹦”導致基因突變，而在於它們產生的那些類似病毒的RNA和蛋白質可能會嚴重擾亂正常的細胞活動。
羅德島州普羅維登斯市布朗大學的神經生物學家貝絲·弗羅斯特(Bess Frost) 解釋道：“我認為當轉座子被啟用時，真正驅動毒性的原因是它們製造了大量在細胞看來就是病毒的東西。”細胞做出防禦性的炎症反應相當合理，而這種炎症反應恰恰與神經退行性疾病互相關聯。
更糟的是，逆轉錄轉座子似乎還會與那些早就被認為與神經退行有關的“流氓蛋白”聯手，共同損傷或殺死神經細胞，這可能成為點燃疾病的“第一把火”。
科學家們早就懷疑病毒與漸凍症（導致控制運動的運動神經元退化）之間存在聯絡。但當這種聯絡最終被發現時，卻出乎所有人的意料。
在21世紀初，科學家報告稱，一些漸凍症患者血液中檢測出病毒的逆轉錄酶，少數患者的脊髓液中也存在這種酶。有些患者的逆轉錄酶水平甚至與感染了HIV的人相當。
但杜布瑙回憶說：“當時，誰也找不到病毒本身。”
終於，杜維爾和同事們在一些死於漸凍症的患者大腦中，發現了證據——一種名為HERV-K 的逆轉錄轉座子（一種“病毒殘骸”）。由此，科學家們開始構建證據鏈，將“跳躍基因”與人類漸凍症、實驗室動物和培養皿中的細胞聯絡起來。2017年，一個研究團隊報告稱，在某些漸凍症患者的大腦中，大量跳躍基因被激活了。
在首批將逆轉錄病毒與神經退行性疾病關聯的研究中，研究人員透過對比死於漸凍症和其他病因的死者腦組織發現，HERV-K逆轉錄病毒的基因在ALS患者腦組織中已被啟用。尤其在多數ALS樣本中，一種名為pol（聚合酶）的HERV-K基因（該基因參與逆轉錄病毒基因組的複製過程）活性顯著增強。
杜維爾的同事們還記錄了HERV-K造成的破壞：當他們把這種逆轉錄轉座子中的一個基因植入小鼠體內後，小鼠的神經細胞突觸開始萎縮，並表現出漸凍症樣的症狀。
當科學家們聚焦於“是什麼喚醒了HERV-K”時，一個熟悉的蛋白質現身了。它叫做TDP-43，之前就被認為與漸凍症相關聯。但更早之前，人們就發現它參與了細胞對逆轉錄病毒（如HIV）的反應。
科學家們在20世紀90年代發現，TDP-43在細胞核內工作，它能抑制HIV基因的啟用，同時也調控著那附近的人類基因。然而，在漸凍症或相關疾病（額顳葉痴呆，FTD）患者的神經元中，TDP-43會“叛逃”出細胞核，跑到細胞質裡形成異常團塊。這些團塊不僅與多種神經退行疾病有關，還能在細胞間傳播。而當TDP-43“擅離職守”後，也會在基因調控方面產生空缺，使許多基因的活性水平失調。
“變壞的”TDP-43本身就足以導致神經退行，但研究也表明，它“拋棄”核內職責的行為還會喚醒逆轉錄轉座子。一項針對死於漸凍症或額顳葉痴呆患者腦細胞的研究揭示：當TDP-43離開細胞核後，某些逆轉錄轉座子附近原本緊緊纏繞的DNA開始鬆動、解開。研究人員在培養的細胞中也觀察到，TDP-43的缺失讓某些逆轉錄轉座子掙脫了束縛。換句話說，原本緊閉的“櫃門”現在只是虛掩著，讓這些“跳躍基因”得以溜出來並在基因組中蹦躂。
與此同時，杜布瑙和合作者正在研究大鼠、小鼠和人類中TDP-43及其控制基因的資料。他們發現TDP-43能自然地附著於多種跳躍基因的RNA，這表明正常的TDP-43即使在這些基因已經設法複製成RNA後，仍能繼續控制住它們。而在額顳葉痴呆患者以及體內TDP-43含量異常（高或低）的齧齒動物中，這種相互作用被破壞了——看起來就像TDP-43再也無法控制這些跳躍基因了。
杜布瑙團隊還轉向了果蠅研究。他們在2013年至2023年間發表的一系列論文中報告：衰老和人類TDP-43基因都能導致果蠅大腦中的逆轉錄轉座子“溜出染色體衣櫥”，誘使腦細胞殺死鄰近細胞，引發神經退行性病變。更甚的是，某些逆轉錄轉座子的啟用也會導致TDP-43在細胞核外聚集，形成了一個惡性迴圈：TDP-43和逆轉錄轉座子相互強化對方的異常行為。杜布瑙表示：“一旦過了某個臨界點，它就徹底失控了。”
綜合這些發現，杜布瑙描繪了漸凍症發展的可能路徑：正常情況下，細胞核內的TDP-43協助鎮壓逆轉錄轉座子。但如果衰老或其他干擾導致TDP-43離開細胞核，那些曾經保持沉默的逆轉錄轉座子就會“滿血復活”，生產出病毒樣的RNA和蛋白質。這些“活蹦亂跳”的基因本身就能透過插入新的DNA位置或引起炎症來誘發疾病，同時它們還會作用於TDP-43：迫使更多的TDP-43離開細胞核，在細胞質中形成團塊，導致更嚴重的神經退行，並擴散至鄰近細胞。
這並非導致所有型別漸凍症的原因，因為漸凍症是一種複雜的疾病，可能由多種誘因引發。但在2019年一項針對死後腦組織樣本的研究中，杜布瑙和同事發現，大約五分之一的漸凍症患者存在高度的逆轉錄轉座子啟用和TDP-43功能障礙。
就在漸凍症的故事逐步展開時，其他科學家也在追尋逆轉錄轉座子與神經退行中另一個“惡名昭彰”的毒性蛋白——Tau蛋白之間的聯絡。在阿爾茨海默病患者的大腦中，Tau蛋白會扭曲成難以收拾的纏結。弗羅斯特指出，和TDP-43一樣，Tau蛋白也在“看守”逆轉錄轉座子、讓它們保持安靜方面扮演著重要角色。
這種“看守”作用源於Tau蛋白與細胞內部骨架（細胞骨架）的聯絡。這個骨架在物理層面連線著細胞核的骨架結構，而核骨架又固定著那些緊緊纏繞、用以沉默逆轉錄轉座子的DNA區域。當Tau蛋白發生異常時，它會改變細胞主要骨架的結構，使其變得更僵硬。弗羅斯特和同事發現，這種結構缺陷會一直傳遞到核骨架和染色體上——就像拉緊網子一邊的繩子會改變網子另一邊的形狀一樣。
這種結構效應會解開果蠅染色體上緊密纏繞的片段，從而損害它們的神經元，弗羅斯特在2014年報告了這一現象。到2018年，她進一步發現tau蛋白異常會導致果蠅體內跳躍基因被啟用。
“它們真的在‘跳’！”她說，這些基因從它們原本的染色體位置，跳躍到果蠅腦細胞的其他位置。而這些“蹦躂”的基因促成了神經細胞的死亡。
弗羅斯特團隊同時也在哺乳動物小鼠模型中展開研究。2022年，他們報告稱，在Tau蛋白功能失調的小鼠中，逆轉錄轉座子同樣被激活了。
與此同時，弗羅斯特和其他人檢查了一些死於Tau相關疾病（如阿爾茨海默病）患者的大腦細胞，同樣發現了被啟用的逆轉錄轉座子。
根據另一團隊於2022年發表的研究，逆轉錄轉座子的這種“覺醒”似乎發生在疾病的早期階段。在那些即將發展為阿爾茨海默病的人的血樣中，就在他們的症狀惡化到足以被診斷為阿爾茨海默病之前，逆轉錄轉座子基因轉錄成RNA的數量激增，形成了一場標誌性的“逆轉錄轉座子風暴”。
不斷累積的證據表明，重新啟用一度沉睡的逆轉錄轉座子——無論是因為TDP-43還是Tau蛋白功能失常——都能掀起一場混亂的風暴。因此，一個潛在的治療方案立刻浮現在科學家們的腦海中：既然這些逆轉錄轉座子很像病毒， 抗病毒藥物或許能幫上忙。
巧的是，醫生們已經有對付逆轉錄病毒的藥物了：數百萬人正在服用抗逆轉錄病毒藥物來抑制HIV，或阻止它侵入細胞。
果然，過去幾年的多項研究調查了源自HIV治療方案的、能阻斷逆轉錄酶的藥物。在細胞、果蠅和小鼠實驗中，這些藥物成功抑制了逆轉錄轉座子的活性，並緩解了神經退行病變。
這些藥物作用明確，總體安全，並且已經進入針對神經退行性疾病的臨床試驗階段。例如，研究人員在40名漸凍症患者中測試了一種為期24周的抗逆轉錄病毒療程的安全性。結果顯示不僅大多數患者安全完成了試驗，而且他們血液中的HERV-K水平下降了，其漸凍症症狀的進展似乎也有所延緩（2019年報告）。
弗羅斯特最近發表了一項小規模試驗結果：12名早期阿爾茨海默病患者服用了24周的逆轉錄酶抑制劑。她的主要目的是評估治療是否安全（結果證實是安全的），與此同時研究人員還觀察到，受試者腦脊液中炎症標誌物水平下降了。
杜布瑙和弗羅斯特都擔任著Transposon Therapeutics公司的科學顧問委員。該公司在42名漸凍症和/或額顳葉痴呆患者中測試了其自主研發的逆轉錄酶抑制劑。公司宣稱該藥物耐受性良好，並顯示出神經退行和炎症減輕的跡象，同時延緩了症狀不可避免的惡化。公司正計劃進行更大規模的試驗，並打算在漸凍症、阿爾茨海默病以及進行性核上性麻痺（PSP，一種基於Tau蛋白的相關疾病）患者中測試其藥物。
最近，弗羅斯特和杜布瑙共同在《神經科學年度綜述》(Annual Review of Neuroscience) 上總結了這一領域的研究進展。他們都不認為單靠抗逆轉錄病毒藥物就能解決由轉座子驅動的阿爾茨海默病或漸凍症問題。正如杜維爾所指出的，這些藥物設計時只針對特定的酶，但它們對逆轉錄轉座子的其他基因、RNA或蛋白質（也可能引發損害神經的炎症）無能為力。
與此同時，證據不斷積累表明：逆轉錄轉座子可能還參與了其他神經退行性和炎症性疾病（如帕金森病和多發性硬化症）的發生，科學家們的目光已不再侷限於漸凍症和阿爾茨海默病。
“這個領域的研究正在加速！”弗羅斯特說。
名詞解釋：
轉座子（Transposon）：亦稱轉座元件或“跳躍基因”，是一類可在基因組內重新定位的可移動遺傳元件——其本質為具有自主位置改變能力的DNA核酸序列。
逆轉錄轉座子（Retrotransposon）：逆轉錄轉座子是透過將轉錄的RNA透過逆轉錄轉換為DNA，從而在宿主基因組中移動的可移動元件。
逆轉錄病毒（Retrovirus）：逆轉錄病毒是一類特殊的病毒，它能將自己RNA基因組的DNA副本注入所入侵的宿主細胞DNA中，從而永久改變該細胞的基因組結構。
（以HIV為例）
人類內源性逆轉錄病毒K (Human endogenous retrovirus K, HERV-K)：亦稱人畸胎瘤源性病毒（HDTV），是一類與睪丸惡性腫瘤（特別是睪丸畸胎瘤）存在關聯的內源性逆轉錄病毒家族。
反式啟用效應DNA結合蛋白43（TAR DNA-binding protein 43,TDP-43）：是一種由TARDBP基因編碼的人體蛋白質。
Tau蛋白（τprotein）：Tau 蛋白是由MAPT基因（微管相關蛋白tau基因）透過選擇性剪接產生的六種高溶性蛋白質亞型。這類蛋白主要發揮維持軸突微管穩定性的作用，在中樞神經系統神經元中含量豐富——其中大腦皮層分佈密度最高。它們在其他部位較為罕見，但也以極低水平表達於中樞神經系統的星形膠質細胞與少突膠質細胞中。
本文原文標題為“How rogue jumping genes can spur Alzheimer's, ALS”，2025年6月17日首發於Knowable Magazine, 《賽先生》獲授權翻譯併發布。
原文連結：
https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2025/awakened-viral-jumping-genes-role-in-alzheimers-als
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