睡覺簡直是人生最幸福的一件事之一！當夜幕降臨，一頭扎進柔軟的被窩，就像被世界溫柔包裹，簡直太享受了，總也睡不夠！
不過，話說回來，人群裡似乎總有一小撮，他們對睡眠的渴望並不強烈，甚至每天只睡四五個小時，第二天就能精神抖擻！尤其是部分成功人士，靠著這短暫睡眠，憑空多了無數個日夜去開疆拓土，事業版圖不斷擴張。
這些短睡眠者是天賦異稟，還是另有秘訣？或許，秘密早已藏在了基因裡。
天生睡得少！短睡基因之一：NPSR1- Y206H 突變
雖說睡眠對大多數脊椎動物來說至關重要，但人類對它的研究卻還遠遠不夠。大多數學者認為，想要在清醒時保持良好的認知能力，並將一系列不良健康問題拒之門外，充足的睡眠時間、連貫的睡眠過程以及足夠的睡眠深度都是不可或缺的。
但神奇的是，有這麼一群 “天然短睡眠者”，他們每晚只睡 4至6 個小時，第二天卻依舊精力充沛，這一現象引起了科學家的注意，這不，來自美國加利福尼亞大學的研究團隊，成功找到了背後隱藏的奧秘！
doi:10.1126/scitranslmed.aax2014
研究人員前期發現，50226號家系中，出現了家族性自然短睡眠（FNSS）個體，兩名家族成員的習慣性總睡眠時間經測定明顯短於普通人群的平均最佳睡眠時間（8 至 8.5 小時），分別為 5.5 小時和4.3 小時。
為確定潛在的遺傳因素，研究人員對這兩名成員的 DNA 樣本進行了全外顯子測序。結果發現，在 NPSR1 基因中發現了一個相同的點突變，即NPSR1- Y206H 突變，該突變位於高度保守的細胞外結構域，且在人群中罕見。
圖：自然短睡眠家族中鑑定出了 NPSR1- Y206H 突變
為了驗證其中的關係，研究人員利用 CRISPR – Cas9 技術構建了 Npsr1 – Y206H 敲入小鼠，以探究 NPSR1-Y206H 突變對短睡眠表型的影響。結果令人驚喜，Npsr1 – Y206H 小鼠在光照期和黑暗期的活動時間都比野生型小鼠更長，移動距離也更遠，並且腦電圖/肌電圖（EEG/EMG）記錄顯示，Npsr1-Y206H 小鼠睡眠時間明顯減少，較對照組竟縮短71分鐘！而導致其在光照期和黑暗期出現短睡眠表型的主要原因，是非快速眼動（NREM）睡眠的減少，特別在黑暗期的變化最為明顯。
與此同時，Npsr1-Y206H 小鼠維持者較高的睡眠壓力，也會導致清醒時間同步增加，這些結果提示：NPSR1-Y206H 突變很可能是小鼠和人類突變攜帶者出現自然短睡眠行為的遺傳因素。
圖：Npsr1-Y206H 小鼠睡眠時間減少
在揭示了這一突變對睡眠模式的顯著影響後，研究人員進一步探索了其背後的分子機制。NPSR1 是一種與Gs和Gq訊號通路偶聯的受體，在哺乳動物大腦中廣泛表達。
那麼問題來了，Y206H 突變是否會改變NPSR1 的生理功能呢？研究人員利用腦裂解物對磷酸化 cAMP 反應元件結合蛋白（CREB）進行定量分析，結果發現，突變小鼠大腦中磷酸化 cAMP 反應元件結合蛋白（p-CREB）增加，並且對神經肽S（NPS）反應更為敏感，為這一突變可增加興奮性突觸傳遞提供了證據。
通常情況下，長時間清醒積累的睡眠壓力會損害認知功能，但Npsr1-Y206H 小鼠並非如此。結果顯示，Npsr1-Y206H 小鼠在睡眠剝奪後情境記憶保持良好，比野生型小鼠更能夠抵抗睡眠不足導致的記憶損傷！簡直就像是開了外掛！
圖：Npsr1 – Y206H小鼠中亞型神經元活動增強
由上可知，NPSR1-Y206H 突變是人類短睡眠表型的致病原因，NPS/NPSR1 通路在調節人類睡眠時長及睡眠穩態與記憶鞏固聯絡中起關鍵作用，為改善睡眠和治療睡眠障礙提供潛在靶點。
睡得少還能記性好！短睡基因之二：GRM1的兩種突變
睡眠/覺醒調節機制十分複雜，眾多“零件”協同運作，共同維持其穩態。無獨有偶，在短睡眠調控的探索中，另一個關鍵基因——GRM1的發現也引起了科學界的注意。該研究透過對兩個家族性自然短睡眠（FNSS）家系進行全外顯子測序，發現GRM1是另一個短睡眠基因，並證明了代謝型穀氨酸受體 1（mGluR1）在調節人類睡眠中的重要作用。
doi:10.1016/j.cub.2020.09.071
研究人員指出，在無關的FNSS家族（K50230和K07331）中均鑑定出了GRM1的兩個獨立突變——GRM1b-R889W及GRM1-S458A，它們均為罕見突變，且與短睡眠表型相關，具體來說，擁有這些突變的家族成員，其習慣性總睡眠時間顯著短於普通人群的平均最佳睡眠時間。
在激動人心的發現之後，為了進一步確定這些突變的功能效應，研究人員在 HEK293 細胞和 HTLA 細胞中表達野生型和突變型 mGluR1，並檢測受體膜定位、ERK 啟用及基於抑制蛋白的熒光素酶活性。
細胞實驗顯示，mGluR1b-S458A和mGluR1b-R889W兩種突變都導致了受體功能的喪失！具體表現為ERK啟用顯著減少，同時基於抑制蛋白的熒光素酶活性也明顯降低。簡單來說，突變的受體似乎“罷工”了！這一發現為理解短睡眠者的“超能力”提供了重要線索。
圖：在兩個不相關的家族性自然短睡眠（FNSS）家族中發現了兩種突變
那麼，體內實驗的結果又如何呢？為了探究突變小鼠的睡眠表型，研究人員利用 CRISPR/Cas9 技術構建 Grm1-S458A 和 Grm1b-R889W 敲入小鼠模型，並透過腦電圖/肌電圖（EEG/EMG）監測它們的睡眠/覺醒行為。結果表明，Grm1 突變導致小鼠出現短睡眠表型，而且這種睡眠縮短主要體現在非快速眼動（NREM）階段，但未引起其他引數（如睡眠壓力、反彈睡眠等）的顯著變化。
圖：Grm1 基因突變縮短了FNSS小鼠模型的總睡眠時間
研究人員認為，其內在機制可能與神經元特性改變有關，也就是說，Grm1突變導致 Grm1 + 神經元的電生理特性改變，增強了興奮性突觸傳遞。總的來說，這一研究為“天生短睡眠者”睡得少但依然精神抖擻的獨特睡眠現象，提供了又一有力支撐！
短睡基因之三：ADRB1-A187V 突變
那除了前面提到的兩種導致自然短睡眠的基因突變，是否還有更多基因參與到這一複雜機制呢？這不，美國加利福尼亞大學的研究團隊發現，β1-腎上腺素能受體（β1 -AR）基因的 A187V 突變也與短睡眠表型相關。
doi:10.1016/j.neuron.2019.07.026
長期以來，中樞神經系統（CNS）中的去甲腎上腺素能訊號傳導被認為與睡眠調節有關，與 α1 和α2 腎上腺素能受體（AR）相比，人們對中樞神經系統中β受體的功能瞭解相對較少。此前有研究表明，大腦中的 β- ARs 介導了去甲腎上腺素（NE）對清醒警覺狀態和 REM 睡眠的作用。
而在本研究中，研究人員透過對 FNSS 家族進行了 SNP 基因分型和全外顯子測序，在天生短睡眠人群中發現了β1-腎上腺素能受體（β1 – AR）基因 ADRB1 的一種突變——A187V 突變，該突變位於跨膜結構域 4，在脊椎動物和無脊椎動物中高度保守，且在人群中罕見。
圖：在自然短睡眠家族中發現了 ADRB1 基因突變
為了深入瞭解這種突變的功能影響，隨後研究人員在細胞實驗中發現，與單獨表達野生型受體相比，在非選擇性激動劑異丙腎上腺素處理後，雜合表達的這些受體cAMP 生成減少，提示突變型 β1 -AR 蛋白穩定性降低，功能可能發生了改變。
而睡眠相關行為的研究同樣令人欣喜。研究人員透過構建 Adrb1-A187V 敲入小鼠模型，生成 ADRB1-Cre BAC 轉基因小鼠來研究 ADRB1 + 細胞的神經活動。結果顯示，攜帶 Adrb1 – A187V 突變的小鼠在黑暗期非快速眼動（NREM）睡眠和快速眼動（REM）睡眠均顯著縮短，表現出短睡眠表型，並且活動時間增加，與我們在人類受試者中觀察到的情況相似。
圖：腦橋背側（DP）ADRB1 +神經元的活動與睡眠/清醒狀態相關
綜上所述，ADRB1 基因的 A187V 突變可能是人類 FNSS 的致病原因之一，這一發現不僅揭示了 β-腎上腺素能受體（β-ARs） 在睡眠/覺醒行為調節中的重要作用，也為進一步研究睡眠調節機制和治療睡眠相關障礙提供了潛在的靶點。不過，睡眠/覺醒調節的複雜神經迴路仍需繼續深入研究。
小結
睡得少但依舊精神好、記憶好，這聽起來是不是很誘人？就好像高效地完成了「睡覺」這件在我們一生中耗時很長的事情。以上三篇文獻就為我們揭開了短睡眠背後的神秘面紗，讓我們看到了基因的力量。
未來，隨著基因編輯等技術的不斷進步，我們或許能讓每個人在相對稍短的睡眠時間裡獲得更深度的休息，擁有更多的時間去生活，我們也許可以更早地完成學習、工作任務，有更多時間陪伴家人，又或者是有機會去探索那些一直想去的地方。這種高效利用時間的能力，不僅將是一種科學突破，更是一種對生活潛力的釋放！
參考文獻：
[1] Xing L, Shi G, Mostovoy Y, et al. Mutant neuropeptide S receptor reduces sleep duration with preserved memory consolidation. Sci Transl Med. 2019 Oct 16;11(514):eaax2014.
[2] Shi G, Yin C, Fan Z, et al. Mutations in Metabotropic Glutamate Receptor 1 Contribute to Natural Short Sleep Trait. Curr Biol. 2021 Jan 11;31(1):13-24.e4.
[3] Shi G, Xing L, Wu D, et al. A Rare Mutation of β1-Adrenergic Receptor Affects Sleep/Wake Behaviors. Neuron. 2019 Sep 25;103(6):1044-1055.e7.
撰文｜青葉
編輯 | lcc
部分文字來源於網路，本文僅用於分享，轉載請註明出處。若有侵權，請聯絡微信：bioonSir 刪除或修改！
點選下方「閱讀原文」，前往生物谷官網查詢更多生物相關資訊~