兔子記住了電擊，科學家發現了LTP：解開大腦記憶的金鑰

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圖源：KNOWABLE 雜誌

1973 年蒂姆•布利斯 (Tim Bliss) 和特耶•洛莫 (Terje Lømo) 合作撰寫過一篇研究論文，被認為是關於“學習和記憶”研究的一個轉折點。這篇論文發表在《生理學雜誌》上。他們用一隻兔子首次證明當一個神經元向另一個神經元發出足夠頻繁的訊號時，第二個神經元隨後會對新訊號做出更強烈的反應，這種反應不只是持續幾秒或幾分鐘，而是持續數小時。

這一現象在很多年後被研究人員稱為“長期增強”（a phenomenon called long-term potentiation,LTP）現象。這項超前的研究在當時的學界並沒有激起什麼水花。在很多年後，人們才發現了這一現象的重要性——它是大腦學習和記憶能力的基礎。

如今，科學家們一致認為“長期增強”現象在加強神經元連線或突觸方面發揮著重要作用，這使得大腦能夠根據經驗做出靈活調整。越來越多的證據表明 LTP 還可能與各種問題密切相關，包括記憶缺陷和疼痛障礙。

50多年前，年輕的洛莫正在挪威奧斯陸研究大腦中的海馬體。這一區域是哺乳動物儲存記憶的關鍵。他想知道，使用重複的電脈衝模仿神經訊號是否能讓神經元對後續刺激更加敏感。為了找到答案，他向一隻兔子的神經元傳送定時電流脈衝。令他驚訝的是，細胞的反應增加了，有時甚至持續了幾分鐘。這一特異現象雖然引起了洛莫的關注，但遺憾的是，他並沒有堅持研究下去。

所幸，不久之後他遇到了一個好搭檔拯救了這一發現。英國神經學家蒂姆•布利斯來到奧斯陸。他在加拿大讀博期間，曾經試圖在貓的大腦中發現類似的現象，但沒有成功。當他得知洛莫的有趣發現時，他說服洛莫每週抽出一天時間與他一起研究。

他們用示波器來顯示神經元的電反應，並拍攝每個反應來比較未受刺激的神經元和經常受到刺激的神經元的波形的不同。長長膠片沖洗出來後，從工作室的頂層一直垂到地下，兩人就坐在奧斯陸中心神經生理學研究所裡的燈箱前，用印有毫米大小的方格的紙來測量和比較所拍攝的反應大小。

結果發現，幾次短暫的高頻刺激後，波形振盪會變得更加明顯，最長可達10 小時，這表明兔子海馬體中的神經元反應更強烈——這種持久的變化就是 LTP 。

這一發現令兩人驚喜萬分。然而不知道為什麼，在那之後他們又嘗試了很多次，都沒能成功重現最初的結果。

多年後，他們覆盤當初的實驗，發現當時的問題可能是因為兔子受到了壓力。“現在，我們知道壓力可能會增強海馬體某些部分的反應，同時抑制其他部位的反應，包括兩人當時測量神經元活動波動的區域。”洛莫說。

Tim Bliss（左）和 Terje Lømo（右）正在觀看早期實驗中用來記錄神經元活動的舊膠片。

圖源：TIM VERNIMMEN

布利斯和洛莫的論文在拖延很多年後終於還是發表了。雖然當時沒有引起學界的重視。但隨著越來越多新技術的“解鎖”，這一發現令越來越多的研究人員產生了興趣。透過使用海馬切片等新技術，研究人員能夠深入探索LTP的機制，揭示了神經細胞外部兩種受體AMPA和NMDA在這一過程中扮演的關鍵角色，並發現穀氨酸作為訊號分子的重要性。

科研人員的不斷探索進一步證實了LTP與學習記憶之間的緊密聯絡。神經科學家理查德•莫里斯 (Richard Morris)發現，給大鼠注射一種阻斷 NMDA 受體的藥物會削弱它們的學習能力。

已故神經科學家伊娃•菲夫科娃 (Eva Fifková) 利用電子顯微鏡技術觀察到LTP導致樹突棘增大的現象，為理解LTP如何促進神經元之間連線強度的變化提供了物理證據。

此外，克里斯汀•哈里斯 (Kristen Harris)及其同事的工作不僅驗證了LTP引起的樹突棘生長，還探討了這種生長對於維持LTP所需的複雜生化過程的空間要求。他們的研究強調了為何反覆接觸資訊有助於強化學習——因為這需要時間來生成和組裝必要的蛋白質和其他分子，以加強神經元間的連線。

這些發現共同描繪了一幅複雜的圖景，展示了LTP作為一種基礎生物學機制在學習和記憶中發揮著核心作用。儘管針對人類大腦的研究更具挑戰性，但布利斯和洛莫1973年的開創性工作無疑激發了一個全新的研究領域，促進了我們對大腦如何處理、儲存資訊的理解。

穿過一個神經元(傳送神經元)的電訊號會導致在與第二個神經元(接收神經元)的連線處或突觸處釋放化學物質穀氨酸。

穀氨酸分子粘附在接收神經元表面的 AMPA 受體蛋白質上。這會開啟 AMPA 受體內的通道，讓帶正電的鈉離子流入細胞。鈉離子的流入降低了膜兩側的電荷差（即，使膜去極化）。

隨著接收神經元帶正電，第二種蛋白質——NMDA 受體——會開啟，讓正鈣離子流入。去極化作用增強。在某個閾值，接收神經元會發出自己的電訊號。

如果這些事件頻繁發生，接收細胞就會增加其表面的 AMPA 受體，使其對穀氨酸更加敏感。傳送細胞也會增加其釋放的穀氨酸量。這些變化共同增強了接收神經元對傳送神經元的反應——這種現象稱為長期增強 (LTP)。

圖源:KNOWABLE 雜誌

如今，布利斯和洛莫都已經是白髮蒼蒼的老人。50多年前的發現從一隻兔子開始，讓後來人找到了一把開啟治療記憶障礙等疾病的大門。

瞭解LTP如何影響大腦中處理恐懼和痛苦記憶的區域，對於闡明焦慮症和慢性疼痛的原因至關重要，並可能為開發更有效的治療方法提供線索。多倫多兒童醫院的神經科學家邁克爾•索爾特（Michael Salter）表示，疼痛作為一種訊號機制，在動物生存中扮演著至關重要的角色，它教會我們避免傷害。然而，當這種學習過程出現問題，可能會導致慢性疼痛或不必要的恐懼反應。

過去的研究表明，LTP不僅在海馬體，還在大腦的其他部分如杏仁核（負責處理恐懼）和大腦皮層（涉及感知和思考）中被發現。此外，LTP可能也存在於脊髓等神經系統其他部位，儘管其機制與經典教科書上的LTP有所不同。在這些區域中，NMDA受體同樣參與了增強效應，特別是在慢性疼痛的發展過程中。因此，尋找一種能夠選擇性地消除慢性疼痛而不影響保護性痛覺的方法成為了研究的重點。

鑑於NMDA受體在整個神經系統中的廣泛作用，直接干預存在較大風險。例如氯胺酮雖能阻斷NMDA受體但可能導致嚴重副作用。研究人員正在探索針對NMDA受體不同亞單位的新策略，旨在實現更加精準的治療方案。

除了治療疼痛和焦慮，對LTP的理解還可能應用於改善痴呆症患者的記憶功能、減少焦慮症狀甚至提高普通人群的學習能力。不過，由於LTP在多種生理過程中發揮核心作用，任何潛在療法都需要經過細緻的測試和驗證。布利斯強調，雖然有大量證據支援LTP在記憶儲存生理學中的核心地位，但是嚴謹的研究方法仍然是當前工作的關鍵。

最終，解決像痴呆症中記憶喪失這樣的複雜問題，需要深入理解哪些特定突觸中的LTP參與了重要記憶的編碼。科研人員現在面臨的挑戰是識別出那些具體負責儲存重要記憶的突觸，並探索LTP如何在這些突觸上發揮作用。

這不僅是科學界追求的目標，也是未來研究的重要方向。