前言：自2019年底暴發以來，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）以其高傳染性和多變性，迅速成為全球關注的焦點。2023年1月28日，經國家藥監局藥品特別審批程式，先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（先諾欣®）附條件批准上市，獲批適應症為“輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者”。作為針對高度保守的新冠靶點——3CL蛋白酶的口服小分子新冠病毒感染治療藥物，先諾特韋片/利托那韋片為我國新冠防控帶來了本土化的有力武器。2024年7月8日，先諾特韋片/利托那韋片組合包裝透過NMPA審評審批，從附條件批准轉為常規批准，用於治療輕中度新型冠狀病毒感染的成年患者。據悉，先諾特韋片/利托那韋片組合包裝是國內首款獲得常規批准的口服抗新冠藥物，本次獲批具有里程碑意義。
本文特邀河北醫科大學第三醫院呼吸與危重症醫學科王園園副主任醫師和廈門大學附屬第一醫院急診科鄭清柳主治醫師分享新冠病毒感染臨床案例，並特邀徐州醫科大學附屬醫院顏學兵主任醫師和福建省立醫院呼吸與危重症醫學科謝寶松主任醫師分別對兩個病例進行專家點評，探討新冠感染治療中的綜合管理和個體化治療策略。
【講者介紹】
王園園 副主任醫師
河北醫科大學第三醫院
石家莊市醫學會結核病學分會委員
河北省老年醫學會心衰專委會委員
專業特長：呼吸系統常見急慢性疾病的診治和長期管理
呼吸危重症的呼吸支援、迴圈支援
氣管鏡下肺部常見疾病的診療
一般情況：女性，56歲
主訴：間斷髮熱7天，咳嗽、咳痰5天，加重伴呼吸困難2天於2023年4月7日入院。
現病史：患者7天前因多發性骨髓瘤於我院血液科住院化療，化療方案BPD，於化療期間出現發熱症狀，最高體溫38.3℃，伴畏寒，無寒戰，伴乏力，食慾下降，伴肌肉痠痛，無噁心，嘔吐，無腹瀉、腹痛，無尿頻、尿急，無皮膚破損，無頭暈，當日行甲流乙流抗原、新冠病毒核酸及抗體檢測均為陰性。予患者物理降溫，無明顯好轉，仍反覆發熱，停止化療，對症退熱。5天前，患者體溫上升至39℃，伴畏寒、寒戰，伴咳嗽、咳痰，黃白痰，不多，伴乏力及精神差，無頭暈、噁心、嘔吐、腹瀉及尿頻、尿痛等不適，胸部CT示，雙肺多發斑片狀高密度影，予以吸氧，覆蓋院內感染常見菌，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、阿奇黴素、奧司他韋、氟康唑等藥物治療，無明顯好轉，並逐漸出現呼吸困難。2天前，顯著呼吸急促伴高熱寒戰，藥物退熱後，仍訴稍微活動即氣短，面罩50%吸氧，指脈氧波動在90%左右，因呼吸衰竭於2023年4月7日轉入呼吸內科住院。
既往史：“多發性骨髓瘤、原發性骨髓纖維化、肝血管瘤、雙眼結膜炎、雙眼白內障、左眼黃斑變性、鼻竇炎、支氣管擴張（症）、右腎囊腫、雙肺多發小結節”等病史。因多發性骨髓瘤規律化療8次，本次為第8次。
新冠疫苗接種情況：未接種
入院查體：T 38.3℃，P 90次/分，RR 27次/分，BP 140/80mmHg，SPO2 88%（FiO250%）
兩肺叩診清音，肺肝相對濁音界位於右鎖骨中線第5肋間，兩肺呼吸音粗，雙下肺呼吸音略低，未聞及明顯幹、溼性囉音及胸膜摩擦音；心律整，心音有力，A2＞P2，各瓣膜聽診區未聞及雜音，無心包摩擦音，全腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢無水腫。
陽性查體：呼吸音粗，雙下肺呼吸音略低。
實驗室檢查：
新冠病毒核酸檢測：未檢出新冠病毒抗體（發光法），新冠抗體陰性
甲流乙流抗原檢測：陰性
血常規+SAA+PCT：WBC 3.5 *109/L，NEUT% 91.40%，LYM% 3.50%，LYM# 0.12*109 /L，RBC 3.63*1012/L，HGB 110.00g/L，HCT 32.20%，PLT 97.00*109/L，MPV 13.20fL，P-PCT 0.11%，SAA＞350.00mg/L，PCT正常範圍；中心粒細胞載脂蛋白 295.21ng/ml Gi+GM 陰性 （2024年4月6日）
肝腎功能：TP 49.60g/L，ALB 30.88g/L，GLOB 18.72g/L，PA 99.4mg/L，ALT 309U/L，AST 260U/L，GGT 95U/L，CHE 2.352KU/L，CL- 110.27mmol/L，UREA 8.00mmol/L，CREA 108.80μmol/L，GAP 6.1mmol/L，CA 1.83mmol/L，血凝和BNP正常範圍。
血NGS：人類皰疹病毒6型 3*105 (2023年4月6日，高熱寒戰查血培養和血NGS測序，血培養後回報陰性結果)
血氣分析：pH 7.44，PCO2 25mmHg，PO2 60mmHg，氧合指數120，FiO2 50%（4月4日 因氣短查血氣分析）
圖1 肺部CT（2023年3月22日化療前）
圖2 肺部CT（2023年4月4日，發熱5天，氣短，吸氧50%）
4月7日轉呼吸科，改為吸高流量，氧濃度90%，流量35L/min
初步診斷：
1.重症肺炎
2.呼吸衰竭
3.多發性骨髓瘤
4.肝功能不全
5.腎功能不全
6.肝血管瘤
7.雙眼結膜炎
8.雙眼白內障
9.左眼黃斑變性
10.鼻竇炎
11.支氣管擴張（症）
12.右腎囊腫
13.雙肺多發小結節
14.膽囊切除術後狀態
15.藥物性肝損傷
16.原發性骨髓纖維化
轉入後診療計劃：
1.高流量氧療：氧濃度90%，流量35L/min
2.心電血氧飽和度監測
3.再查新冠核酸及抗原、甲流乙流支原體抗原、血常規、痰培養及塗片、肝腎功能監測，積極準備氣管鏡檢查
4.分析院內獲得感染，升級為美羅培南 0.5 q8h ，針對皰疹病毒加用更昔洛韋0.25 q12h ，氟康唑預防真菌感染
5.輔助保肝護腎治療
實驗室檢查結果：
1. 新冠病毒核酸檢測：陰性
2. 甲流乙流抗原檢測：陰性
3. 血氣分析：(FiO2 90%) pH 7.44，PCO2 33mmHg，PO265mmHg，氧合指數72
影像學檢查：
氣管鏡檢查：家屬最終同意氣管鏡檢查，鏡下氣道通暢，大量白黏痰。
圖4 NGS檢查結果
【臨床診斷及處理】
患者女性，發熱伴咳嗽、咳痰等不適，氧合指數低於100、肺泡灌洗液檢測新冠陽性等特點，補充診斷新型冠狀病毒感染（重型）。儘管多次檢測新冠核酸陰性，但患者仍有發熱，進行性呼吸困難，影像持續進展，加用先諾特韋/利托那韋3片，q12h，甲潑尼龍40mg，1/日，血必淨，俯臥位。依據肺泡灌洗液結果，調整抗菌素為多黏菌素B，4天后因手麻症狀停藥，症狀好轉。
圖5 使用先諾特韋/利托那韋第2盒期間複查胸部CT
血氣分析結果：FiO245%，pH 7.38，PCO235mmHg，PO283mmHg
新冠核酸檢測：陰性
圖6 重點指標變化
在規律化療期間，患者出現發熱，鑑於發熱可能與化療藥物的副作用或其他感染有關，我們立即停止了化療，並進行了包括NGS（血液樣本檢測）和病毒載量檢測在內的多項檢查，結果均為陰性。然而，患者隨後出現了日益嚴重的氣短症狀，轉入呼吸科接受高流量氧療，並透過纖維支氣管鏡檢查和NGS檢測，最終確診為新冠病毒感染。
確診後，立即給予先諾特韋/利托那韋進行抗病毒治療，並採取俯臥位等綜合治療措施。治療次日，患者的體溫恢復正常，氣短症狀得到緩解，最終能夠透過鼻導管以3L/min的流量吸氧出院。在整個治療過程中，患者對藥物的耐受性良好，未出現任何不良反應。
由於患有血液病並正在接受化療，患者免疫力較低，且存在基礎的肝腎損害，感染新冠病毒後，病情迅速惡化，發展為重型。儘管多次核酸檢測結果為陰性，但氣管鏡灌洗液檢測顯示病毒複製數較高，發熱已超過5天，經先諾特韋/利托那韋治療後，肺部病變得到明顯吸收，但治療時間超過了5天。
針對此類患者，總結如下幾條治療原則：
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對於感染超過5天且病毒仍在複製的患者，需要積極進行抗新冠治療；
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對於新冠重症患者，應儘早開始抗新冠治療，以防止病情進一步惡化；
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對於免疫力低下的患者，新冠核酸檢測容易出現假陰性結果，需要積極進行氣管鏡檢查以明確診斷；
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對於核酸檢測陰性但肺部病變可疑為新冠的患者，也應積極進行抗新冠治療，治療療程不應侷限於5天；
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對於免疫力低下的患者，應重視早期干預，積極進行抗新冠治療；
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對於肝腎損害的患者，在應用先諾特韋/利托那韋等藥物後，未見肝腎損害加重，聯合使用多種藥物也未導致臟器損害。
總之，在面對免疫力低下、基礎疾病較多的新冠患者時，我們需要綜合考慮患者的具體情況，採取個體化的治療方案，以期達到最佳的治療效果。
【點評專家介紹】
顏學兵 教授
徐州醫科大學附屬醫院感染及肝病科科主任
醫學博士，教授，主任醫師，博士生導師
國家衛生健康委抗菌藥物臨床應用與耐藥評價專家委員會委員
江蘇省醫學會感染病學分會主任委員
江蘇省醫學會肝臟病學分會副主任委員
江蘇省醫師協會感染病分會副會長
江蘇省中西醫結合學會感染病專業委員會副主任委員
江蘇省中西醫結合學會肝臟病專業委員會副主任委員
江蘇省免疫學會感染免疫專業委員會副主任委員
江蘇省研究型醫院學會感染檢驗與合理用藥專委會副主任委員
亞太肝病診療技術聯盟江蘇省聯盟副理事長
中華醫學會肝病學會藥物性肝病學組委員
該病例是一例反覆發熱，最終確診新冠重症感染的患者。在具體診療實踐中，免疫力低下的患者在接受新冠核酸檢測時，容易出現假陰性結果，這給確診帶來了一定的挑戰。然而，本病例在診斷過程中，並沒有忽視這一點，而是積極進行了氣管鏡檢查，以確保能夠準確診斷出新型冠狀病毒感染。
在新型冠狀病毒感染的治療中，及早進行抗病毒治療是至關重要的，能夠快速降低病毒載量，有效減少重症風險和死亡率，這一點在本病例中得到了充分體現。診療要強調搶先治療，即在確診後立即採取抗病毒措施，以達到最佳的治療效果。
本病例提示我們，在免疫力低下的患者中，新冠核酸檢測有一定侷限性，氣管鏡檢查在確診中可以起到關鍵作用。在治療過程中，強調要儘早進行抗病毒治療，以防重症化。總之，在面對新冠感染時，必須要重視早期診斷和早期治療，透過採取積極有效的措施，提高治癒率，減輕患者疾病負擔。目前，先諾特韋片/利托那韋片組合包裝已獲NMPA常規批准，用於治療輕中度新型冠狀病毒感染的成年患者。我們相信，隨著在真實世界中的廣泛應用和相關資料的累積，將不斷增強醫生和患者對於先諾特韋片/利托那韋的使用信心，進一步最佳化治療方案。
【講者介紹】
鄭清柳 主治醫師
廈門大學附屬第一醫院
醫學碩士，主治醫師
中華中醫藥資訊學會睡眠分會委員
擅長重症肺炎、ARDS、上消化道出血、急性胰腺炎診治，發表論文數篇
一般情況：男性，45歲
主訴：發熱伴氣喘4天、加重1天，於2023年6月21日入EICU
現病史：4天前出現發熱，就診於急診科，完善新冠核酸陽性及肺部CT，提示病毒性肺炎，予門診帶藥先諾特韋/利托那韋後離院，1天前氣喘加重後急診我院收入住院。
既往史：“腎病綜合徵、長期維持血透、高血壓病”，目前予“醋酸潑尼松”口服治療；
新冠疫苗接種情況：有接種史
體格檢查：T 37.2℃，HR 124次/分，BP 166/96mmHg，R 28次/分，SPO2 93%，身高 173cm，體重 94kg，BMI 32.4 kg/m2
專科查體：庫欣面容、神志清楚、端坐呼吸，查體部分合作、對答切題，雙肺呼吸粗、可聞及乾溼性囉音。腹部膨隆、無壓痛、反跳痛，雙下肢吳浮腫，病理徵未引出、餘神經系統查體欠配合。
輔助檢查：
血氣分析：吸氧濃度21%，PaO
240mmHg，PCO242mmHg，PaO2/FiO2190血常規：WBC 12.5*109/L，CRP 120ng/L
生化全套：肌酐 465umol/L，尿素氮 17mmol/L
心肌酶譜：BNP 645pg/mL
凝血功能：D-二聚體4.6ug/mL
新冠核酸檢測：CT 19.06
圖7 肺部CT結果（2023年6月6日）
1. 新型冠狀病毒肺炎（重型）、I型呼吸衰竭
2. 慢性腎衰竭(維持性透析) 腎性貧血 繼發性甲狀旁腺機能亢進
3. 腎病綜合徵
4. 低蛋白血癥
5. 心功能不全、急性心肌損傷
6. 動脈硬化
7. 脂肪肝
8. 混合性高脂血症
9. 腎囊腫
【危險因素評估】
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年齡和性別：高齡是導致新冠患者重症及死亡的獨立危險因素。
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合併基礎疾病：有基礎病進展為重症/危重症的比例是無基礎病的三倍，常見為高血壓、糖尿病、慢性心血管疾病、慢性腎臟病等。
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肥胖及營養評估：肥胖對新冠患者預後的不良影響與體重指數呈正相關，且對50歲以下的患者影響更大，BMI≥35kg/m2的新冠患者入住ICU的風險增加，＞40歲被評估為與新冠患者病死率相關的獨立危險因素。
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吸菸、疫苗接種情況、病毒因素：病毒載量與疾病進展密切相關，與高病毒載量相關的危險因素包括老年、充血性心力衰竭、糖尿病、慢性腎臟病等。
一般治療：重症監護、高流量溼化氧療、抗凝治療，清醒俯臥位治療、營養評估及干預
基礎病管理：床邊CRRT治療、輔以護腎、促紅細胞生成、抗血小板、調脂等治療
抗病毒治療：阿茲夫定、Paxlovid、先諾特韋片/利托那韋片
抗炎/免疫治療：糖皮質激素
抗炎藥物：託珠單抗、巴瑞替尼等
圖8 診療經過及症狀變化情況
圖9 診療經過之藥物使用情況
圖10 治療過程中體溫變化
圖11 檢查結果
圖12 新型冠狀病毒核酸情況
轉入急診病房（7月2日）：予I級護理，心電監護，監測生命徵、繼續予間斷俯臥位通氣；
聯絡血透室定期血透治療；予抗血小板、調脂、改善心臟血供、促紅、改善腎功能等治療；先諾特韋/利托那韋聯合莫諾拉韋抗病毒，擬複查肺部CT。
出院（7月11日） ：新冠核酸檢測轉陰，醋酸潑尼松 30mg qd、尼達尼布 150mg q12h、乙醯半胱氨酸顆粒 0.4g tid，輔以補鉀、補鈣、護胃、抗血小板、調脂、改善心肌供血等治療。囑家庭氧療、門診調整糖皮質激素用藥及繼續規律CRRT治療。
【隨訪】
患者氣喘較前明顯改善，未吸氧下血氧飽和度＞95%。
圖13 隨訪期間胸部CT
隨著我國新冠防治策略的轉變，當前工作重點已從"防感染"轉向"保健康、防重症、降病亡"。對於重症及危重症高風險患者，早期識別、預警和積極干預至關重要，這能有效降低新冠患者的重症率和病死率。在重症/危重症患者的早期治療中，需要採取多種措施，包括一般治療、抗病毒治療、抗炎/免疫治療以及營養支援等，這些綜合治療手段有助於改善患者病情，提高治癒率。值得注意的是，重症/危重症患者容易出現長陽和復陽現象，為了儘快使病毒轉陰，推薦聯合使用抗病毒藥物，以提高治療效果。此外，免疫治療在危重症新冠患者的治療中發揮著重要作用，透過個體化的免疫治療方案，能夠縮短病程，減輕病情，從而改善患者預後。
【點評專家介紹】
謝寶松 主任醫師
福建省立醫院呼吸與危重症醫學科主任
三級主任醫師 、福建醫科大學副教授、博士生導師
福建省新型冠狀病毒感染的肺炎醫療救治臨床專家組組長
福建省呼吸內科醫療質控中心主任
福建省醫學會呼吸病學分會主任委員
福建省醫師協會第一屆呼吸內科醫師分會會長
中國醫師協會呼吸醫師分會委員
中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組委員
中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會常委
中國醫師協會內鏡醫師分會呼吸內鏡專業委員會常委
《中華結核和呼吸雜誌》編委
《國際呼吸雜誌》編委
在新冠患者的診療過程中，需要特別關注以下關鍵問題：
1. 重症風險評估：腎病綜合徵、高血壓等既往病史，並且長期服用醋酸潑尼松和接受血液透析治療的患者，發展成重症病例的風險較高。應密切關注重症預警指標監測及複查，如外周血淋巴細胞絕對計數、D-二聚體及氧合指數等。
2. 抗病毒藥物：該患者一確診即給予口服 3CL蛋白酶抑製劑先諾特韋/利托那韋進行抗病毒治療，口服5天覆測新冠病毒核酸仍陽性，改為RNA聚合酶抑制劑莫諾拉韋繼續抗病毒，4天后複測核酸仍陽性，並持續到發病第15天仍陽性，之後又給予先諾特韋/利托那韋聯合莫諾拉韋抗病毒，最後才轉陰。這一過程提示我們，對於重症風險高，初始核酸CT值較低的患者，除了儘早開始服用抗病毒藥物外，還應密切監測核酸CT值，若CT值上升緩慢，可以考慮使用不同機制的抗病毒藥物聯合使用或交替使用。
3. 呼吸支援治療：是治療過程中不可忽視的一環。本例患者合併呼吸衰竭，拒絕使用無創呼吸機及有創機械通氣。透過綜合治療，患者的呼吸衰竭症狀得到改善。這表明，高流量溼化氧療聯合清醒俯臥位是一種有效的呼吸支援模式，可以有效阻止病情從重型向危重型發展。
綜上所述，在新冠患者的診療過程中，我們需要綜合考慮重症風險評估、抗病毒藥物的選擇和使用，以及呼吸支援治療等多種因素，以期為患者提供最佳的治療方案，改善預後。
*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
編輯 | 朱慧雅