“這可能是首個實現對於非透明胚胎中發育期大腦活動進行毫秒時間解析度電生理記錄的工作。這一重大進展有望為基礎神經生物學、發育障礙研究以及神經科學和發育生物學等相關領域中的模型體系研究提供重要工具。”對於美國哈佛大學博士畢業生盛昊擔任第一作者的 Nature 封面論文，其中一位審稿人給出如是評價。
圖 | 盛昊（來源：盛昊）
研究中，他和所在團隊設計、製造並測試了一種柔性神經記錄探針，這是一種可用於發育中大腦的生物電子平臺，旨在實現對發育中大腦的記錄。研究期間，他們將網狀電子技術應用於發育中的青蛙胚胎，以記錄其神經活動。據瞭解，將柔性電子器件用於發育中生物體的電生理監測，有望促成神經環路發育與行為複雜性逐步演化之間的相關性研究。
圖 | 相關論文登上 Nature 封面（來源：Nature）
該系統的機械效能使其能夠適應大腦從二維到三維的重構過程，這讓研究團隊成功記錄了腦電活動。
在材料方面，研究團隊堅信 PFPE（Perfluoropolyether）是柔性電極絕緣材料的最優解決方案。本次論文的另一位作者保羅·勒弗洛克（Paul Le Floch）博士以及盛昊的博士導師劉嘉教授創立的公司 Axoft，正在積極推廣該材料。目前，基於 PFPE 製備的柔性電極已成功應用於人腦記錄，並顯示出良好的生物相容性和電學效能。
據介紹，該技術能夠在神經系統發育過程中，以單細胞、單次放電的時空解析度，持續記錄神經電活動。如果將對神經系統電生理發育過程的觀測比作在野外拍攝花朵的綻放，過去的技術更像是偶爾拍下一張照片，且常常受限於天氣或光線，捕捉不全、斷斷續續。而這一系統則如同一臺穩定執行的攝像機，能夠完整記錄從花苞初現到花朵盛開的全過程。正因如此，許多神經科學家與發育生物學家希望藉助這一平臺，深入研究他們所關注的神經發育機制及相關疾病問題，如神經發育障礙、腦網路建立失調等，為理解與干預神經系統疾病提供全新視角。
（來源：Nature）
開發面向發育中神經系統的新型腦機介面平臺
大腦作為智慧與感知的中樞，長期以來吸引著一代又一代學者的深入探索。然而，研究的永續性本身也反映了這一課題的複雜性與挑戰。一方面，大腦由數以億計、尺寸在微米級的神經元構成，這些細胞在宏觀尺度上進行著高效的資訊互動——例如，視覺資訊從視網膜傳遞至枕葉皮層的過程。另一方面，神經元在毫秒尺度上的電活動卻能夠對維持長達數年的記憶產生深遠影響。如此跨越時空多個尺度的神經活動規律，使得研究團隊對大腦執行本質的揭示充滿挑戰。
腦機介面正是致力於應對這一挑戰。研究者努力將其尺寸微型化，以實現對單個神經元、單次神經發放的精確記錄；同時提升其生物相容性，以保障其在神經系統中的長期穩定存在，從而支援持續記錄；並不斷提升電極通道數與空間覆蓋範圍，以期解析分佈於不同腦區之間的神經元遠端通訊機制。
然而，該領域仍存在顯著空白——對發育階段的研究。現有的腦機介面系統多數是為成體動物設計的，這導致人們對於神經系統在發育過程中電生理活動的演變，特別是對其連續變化過程知之甚少。而發育過程正是理解神經系統工作機制與相關疾病發生的關鍵階段。許多神經精神疾病比如精神分裂症和雙相情感障礙，其病理基礎可能在早期發育階段就已形成。因此，揭示發育期神經電活動的動態特徵，不僅對於闡明正常神經功能的建立過程至關重要，也能為神經疾病的早期診斷與干預提供潛在的新路徑。
開發適用於該目的的腦機介面面臨諸多挑戰，最主要的原因在於發育中的大腦結構不斷發生劇烈變化。因此，理想的發育期腦機介面不僅應具備跨越多重時空尺度的記錄能力，還需具備對大腦動態結構重塑過程的適應性。
此外，腦機介面所依賴的微奈米加工技術通常要求在二維矽片上完成器件的製備，隨後將其植入到三維結構的大腦中。傳統的植入方式往往會不可避免地引發免疫反應，導致電極的記錄效能逐漸下降，甚至完全失效。雖然在神經元相對穩定的成體大腦中，這種效能退化尚在可接受範圍內，但在快速變化的發育階段，這類問題將顯著放大，不僅容易造成記錄中斷，還可能引起訊號失真，從而嚴重限制人們對神經發育過程的精準觀測與機制解析。所以，本研究旨在填補這一空白，開發一種面向發育中神經系統（胚胎期）的新型腦機介面平臺。
受啟發於發育生物學，打造超軟微電子絕緣材料，揭示神經活動過程，向所有脊椎動物模型拓展
研究中，研究團隊從大腦發育的自然過程中汲取了靈感。在脊椎動物中，大腦起源於一個關鍵的發育階段，稱為“神經胚形成期”（neurulation）。在該過程中，胚胎外胚層的特定區域首先形成神經板，隨後神經板的兩側邊緣逐漸延展並匯合，最終閉合形成神經管，神經管隨後發育成為大腦和脊髓。神經胚形成是一個天然的二維到三維重構過程，其中一個二維的細胞層逐漸演化為三維的組織結構，從外部的神經板發育成為內部的神經管。
研究中，研究團隊首次利用大腦發育過程中天然的二維至三維重構過程，將一種組織級柔軟、微米厚度、高度可拉伸的網狀電極陣列成功整合至胚胎的神經板中。藉助器官發生階段組織的自然擴張與摺疊，該可拉伸電極陣列能夠協同展開、摺疊，並完整覆蓋整個大腦的三維結構，最終實現與腦組織的深度嵌合與高度整合。透過免疫染色、單細胞 RNA 測序以及行為學測試，研究團隊證實該器件及其植入過程對大腦的發育程序與功能表現無顯著干擾。
（來源：Nature）
相比之下，傳統將電子器件直接植入成熟大腦的方法，即便器件設計得極小或極軟，仍難以避免急性機械損傷。本次方法則巧妙地藉助大腦發育中的自然“自組裝”過程，規避了機械侵入所帶來的風險，標誌著微創腦植入技術的重要突破。
為了實現與胚胎組織的力學匹配，研究團隊開發了一種全新的電極絕緣材料——氟化彈性體，全氟聚醚二甲基丙烯酸酯（PFPE-DMA，Perfluoropolyether Dimethacrylate）。該材料的彈性模量相比傳統材料（如 SU-8 與聚醯亞胺）低至少兩個數量級，卻仍具備優異的長期絕緣效能。研究團隊進一步證明，PFPE-DMA 與電子束光刻工藝高度相容，可實現亞微米級金屬互連結構的高精度製備。這一技術進步使其能夠構建出高密度柔性電極陣列，將電極間距縮小至可比擬單個神經元的尺度，並將電極密度提升至 900 electrodes/mm²，甚至 1600 electrodes/mm²。據他們所知，這是首次展示柔性電介質材料可用於高解析度多層電子束光刻製造。
基於這一新型柔性電子平臺及其整合策略，研究團隊首次實現了對單個胚胎在完整神經發育過程中的長期、穩定記錄，且具備單神經元、單次放電級別的時空解析度。這種跨越整個發育時程的連續記錄首次揭示了神經群體活動模式的動態演化，以及不同腦區之間從同步到解耦的電生理過程。
具體而言，他們觀察到胚胎早期的大腦活動以從前腦向中腦傳播的同步慢波訊號為起點，隨後訊號逐漸解耦，並伴隨類似鈣波的訊號出現。最終，隨著腦組織逐步成熟，孤立的、類動作電位的單神經元放電活動在不同腦區區域性區域中獨立湧現。
（來源：Nature）
墨西哥鈍口螈在神經發育與組織再生研究中具有重要價值，因此他們將該系統用於這一動物的模型之中。透過連續的記錄，他們觀察到了區域性場電位在不同腦區間的傳播、清晰分離的單元活動及其隨發育階段發生的位置遷移。此外，在脊髓損傷-再生實驗中，研究團隊亦觀察到與發育過程相似的神經活動模式，證明該平臺同樣適用於研究組織再生中的神經機制。
鑑於所有脊椎動物在神經系統發育過程都遵循著相同的發育模式，而研究團隊的技術平臺具有廣泛的跨物種適用性，因此他們已將該系統成功應用於非洲爪蟾胚胎、墨西哥鈍口螈、小鼠胚胎及新生大鼠的神經系統，並獲得了穩定可靠的電生理記錄結果。這些初步資料充分驗證了該平臺在更廣泛脊椎動物模型中，尤其是哺乳動物中的適應性與潛力。
全過程、連續、無中斷的記錄
據介紹，盛昊在博士階段剛加入劉嘉教授課題組時，後者向他介紹了這個全新的研究方向。當時的構想是：由於柔性電子器件通常在二維矽片上製備，而神經胚形成過程本身是一個從二維神經板向三維神經管轉化的過程，那麼，是否可以利用這一天然的二維到三維重構機制，將二維電子器件“順勢”植入三維大腦組織中？
懷著對這一設想的極大熱情，盛昊開始了探索性的研究。起初他們嘗試以雞胚為模型，但很快發現雞胚的神經板不易辨識，且體外培養條件複雜、不易控制。於是，研究團隊決定轉向非洲爪蟾模型——這種動物的胚胎在溶液中發育，個體相對較大，神經板清晰可見，是研究發育過程的經典模式生物。“我們得到了丹尼爾·尼德曼（Daniel Needleman）教授的支援，借用他實驗室的青蛙飼養間，在此表示由衷感謝。”盛昊對 DeepTech 表示。
由於這是一個盛昊此前從未接觸的研究領域，他花費了一段時間熟悉非洲爪蟾的發育過程，並嘗試實施人工授精。起初實驗並不順利，尤其是青蛙卵的質量存在明顯的季節性波動。為此，他們一方面繼續自主進行人工授精實驗，另一方面也聯絡了其他實驗室，獲取發育早期的受精卵。經過多番嘗試，他們最終建立起一個相對穩定、可重複的實驗體系，為後續的實驗奠定了基礎。
隨後，盛昊開始了初步的植入嘗試。首先，他花了一些時間摸索如何使用鑷子剝離胚胎外部的膜層，從而成功暴露出神經板。在這一基礎上，他很快意識到植入的關鍵在於如何使器件與神經板實現緊密貼合。為此，他設計了一種拱橋狀的器件結構。這種結構具備一定彈性，可以將胚胎固定在其下方，同時在整個神經胚形成過程中，始終保持與神經板的貼合與接觸，從而實現穩定而有效的器件整合。這一關鍵設計後來成為整個技術體系的基礎，其後的所有器件結構與工藝最佳化也都圍繞這一核心理念展開。
但很快，新的問題接踵而至。起初，他採用 SU-8 作為器件的絕緣材料，這是一種在柔性電子器件中被廣泛使用的標準光刻材料。然而，SU-8 的韌性較低，在操作過程中十分易碎。在使用鑷子夾持器件並嘗試將其固定於胚胎時，器件常因機械應力而斷裂。同時，SU-8 的彈性模量較高，在與胚胎組織接觸時會施加過大壓力，導致胚胎在植入後很快死亡。由於實驗成功率極低，他意識到必須重新評估材料體系，尋找一種更柔軟、力學效能更接近生物組織，且在加工工藝上相容的替代材料。
於是，他和同事首先嚐試了 SEBS 作為替代材料，初步實驗中器件植入取得了一定成功。然而，在多次重複實驗後他們發現，SEBS 本身無法作為光刻膠使用，因此無法構建具有結構功能的器件。這一限制使他們不得不繼續尋求新的材料體系——既要滿足柔軟可拉伸性，又具備良好的微納加工相容性。
於是，他們開始嘗試使用 PFPE 材料。那時正值疫情期間，盛昊與實驗室的保羅一起開展這項研究。由於實驗室限制人數，他們只能輪流進入無塵間。研究團隊在實驗室外協作合成 PFPE，然後將其帶入潔淨室進行光刻實驗，每個人在對方的基礎上繼續推進實驗步驟，實現了幾乎不間斷的嘗試和最佳化。此外，研究團隊對傳統的製備流程進行了多項改進。
例如，他們在掩膜對準儀中加入氮氣墊片以改善曝光質量，並改用濺射代替熱蒸鍍在 PFPE 表面沉積金屬——因為 PFPE 是氟化物，表面能極低，傳統方法難以形成高附著力的金屬層。最終制備出的 PFPE 薄膜不僅在硬度上比 SEBS 低兩個至三個數量級，還表現出良好的拉伸效能。與此同時，保羅對其絕緣效能進行了系統測試，結果顯示其絕緣效能與 SU-8 處於同一量級，完全滿足高密度柔性電極的封裝需求。
隨後的實驗逐漸步入正軌。PFPE 的植入效果好得令人難以置信，為後續一系列實驗提供了堅實基礎。研究團隊陸續開展了多個方向的驗證實驗，包括各個發育階段組織切片的免疫染色、整個的大腦組織染色、行為學測試以及長期的電訊號記錄等等。儘管這些實驗過程異常繁瑣，許多技術盛昊也是首次接觸並從零開始學習，但實驗的結果也讓更加深信這項技術所具備的顛覆性潛力。
當然，這篇論文在投稿過程中也經歷了漫長的修改過程。由於工作的高度跨學科性質，他們需要分別回應來自不同領域審稿人的問題。在不斷完善回覆的同時，他們也持續推進技術本身的最佳化與拓展。例如，在共同作者劉韌博士出色的奈米加工技術支援下，他們首次實現在柔性材料上的電子束光刻，這一突破使研究團隊能夠顯著提升電極的空間密度。
此外，他們還在這一時期實現了該技術在其他脊椎動物胚胎中的植入應用（包括蠑螈和小鼠），為平臺的跨物種適用性提供了初步驗證。
回顧整個專案，研究團隊在不少實驗上投入了極大精力，卻在論文中僅以寥寥數語帶過。例如，為了提高胚胎的成活率，研究團隊做了大量最佳化；研究團隊還自行搭建了用於胚胎培養與觀察的系統；而像早期對 SEBS 材料的嘗試，最終也被證明不是合適的方向。這些“無果”的努力雖然未被詳細記錄，但正是它們構成了研究團隊不斷試錯、不斷逼近最終目標的全過程。“在這些漫長的探索過程中，劉嘉教授始終給予我極大的支援與指導，幫助我不斷深化對課題的理解與技術上的創新。”盛昊在接受 DeepTech 採訪時表示。
而那種在經歷無數嘗試之後終於迎來突破的“豁然開朗”，也許正是科研最令人著迷、最具成就感的部分。盛昊依然清晰地記得第一次實驗植入成功的情景。前面提到，當時他用 SEBS 做了一種簡單的器件，第一次設計成拱橋形狀，然後小心翼翼地將其植入到青蛙卵中。
那時他對剝除胚胎膜還不太熟練，往往要花上半個小時，才能完整剝出一個胚胎。在將胚胎轉移到器件下方的過程中，由於當時的器件還沒有最佳化，損耗也比較大。那一整天，他忙了五六個小時，只成功植入了四五個。實驗結束後他回家吃飯，心裡並沒有對成功抱太大希望——畢竟那時他剛從 SU-8 材料轉向 SEBS，還處在探索階段。但當他飯後重新回到實驗室，望進顯微鏡的那一刻，盛昊驚訝地發現，那顆在植入後顯微鏡下再沒有被挪動的胚胎，其神經板竟然已經包裹住了器件。
這一幕讓他無比震驚，比他後來得知論文成功發表的那一刻還要激動。那時他立刻意識到，保持器件與神經板在神經管閉合過程中的緊密貼合是成功的關鍵。這也讓他們首次在實驗中證實經由 neurulation 實現器件自然植入是完全可行的。
此後，在進行青蛙胚胎記錄實驗時，為了實現每隔四小時一輪的連續記錄，盛昊和劉韌輪流排班，晝夜不停。研究團隊在同一只蝌蚪身上，記錄到了許多前所未見的慢波訊號，以及後期觀測到的鈣訊號。那天輪到劉韌接班，盛昊剛回家沒多久，忽然接到了她的電話——她激動地告訴盛昊，在那隻蝌蚪身上看到了神經元的 spike 訊號。這意味著，研究團隊第一次真正實現了：在同一生物體上從神經系統尚未形成到神經元功能性放電成熟的全過程、連續、無中斷的記錄。
圖 | 相關論文（來源：Nature）
最終，相關論文以《透過胚胎髮育將軟生物電子器件植入大腦》（Brain implantation of soft bioelectronics via embryonic development）為題發在 Nature[1]，盛昊是第一作者，哈佛大學劉嘉教授擔任通訊作者。
參考資料：
1.Sheng, H., Liu, R., Li, Q. et al. Brain implantation of soft bioelectronics via embryonic development. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09106-8
運營/排版：何晨龍
04/ DeepMind“Alpha家族”上新：推出DNA序列模型AlphaGenome，可分析100萬個DNA鹼基
05/ AI竟能“跨語種共鳴”？科學家提出神經元識別演算法，揭示大模型“語言無界”神經基礎