上一次講到靶點為中心的還原主義似乎無法支撐製藥工業的持續發展，今天講一講一個可能出路、就是利用天然產物。靶點驅動研發模式的基本假設是某個靶點功能失調導致疾病，任何能調控這個靶點功能的化合物、無論出身貴賤都可以參與成藥考試。但事實證明，隨機合成篩選化合物是個低效策略、DEL可以產生上十億化合物庫但目前仍無上市藥物。可能的小分子化合物數量驚人，據估計分子量500以下的穩定化合物數量在10的60次方量級，儘管沒人能估算這裡面有多少能成藥但普遍共識是完全隨機篩選不現實。
專家認為這個廣闊化學空間只有幾個小島是成藥分子的居住地，大部分地區都是寸草不生的鹽鹼地。藥物化學家很早就發現有些分子骨架可以稍加改造就能產生治療不同疾病的藥物、所謂的優勢骨架（privileged scaffold），但多數骨架不會在任何篩選中給出陽性結果。另外有些骨架雖然可以在某些測試中表現出一定活性，但除了給你痛苦沒什麼其它作用、正好這類化合物的英文縮寫可以湊成PAINS。諾貝爾獎得主James Black說過一句名言叫做“發現新藥的最好辦法是從老藥開始”，不誇張地講天然產物很可能是發現新藥第二好的發現新藥起點、是FIC新藥的最優質來源。
天然產物對新藥發現如此重要有其深刻的原因。我們常說從0到1創新是質的跳躍，從1到100是量的改進。與此類似從非生命到生命是0到1的跳躍，人與小鼠97%基因組是一樣的。但人與最先進的機器人除了都能走幾步類似外，內在結構完全不同。很多人類有的生命物質和生命過程低等生物也有，同一物種不同蛋白（藥物的主要調控物質）是用少數蛋白域排列組合而成，所以影響某個物種某個生物過程的化合物比一個隨機化合物更可能影響同一物種或者不同物種的另一個生物過程。人類很多疾病過程可能與自然界其它某個過程同構，可以用同樣或類似物質調控。
如果這個假說成立，那麼天然產物就提供了一個無可比擬的高起點。生態系統是個弱肉強食的殘酷江湖，人類站在食物鏈的頂端很難體會低等生物面臨的生存壓力。多數生物不能透過語言溝通、不能主動捕食、甚至不能行動，天然產物（也叫次級代謝產物）對這些物種繁衍生息、抵禦外敵起到決定性作用。所有今天還健在的物種都是嚴苛自然選擇的勝利者，而幫助這些物種生存下來的天然產物都是高度最佳化化合物、都應該拿到一朵小紅花。天然產物與一級代謝產物有一個重要區別，即前者目的是為調節宿主自己的功能、後者則是為干預宿主以外的某個敵對（如獵食者）或友好（如配偶）生命體功能。一級代謝產物如荷爾蒙可以透過釋放組織控制活性範圍，而天然產物必須要在受控生物體陌生的環境裡完成任務、這一點與藥物更類似。
沒人知道多少人類疾病在自然界有對應的生物過程、也沒人知道多少天然產物能成為藥物，但是目前為止多數小分子藥物來自天然產物提供的分子骨架很說明問題，NIH Newman教授研究發現儘管近30年天然產物研究快速萎縮但天然產物骨架對藥物發現的影響沒有實質性下降。生物藥如單抗也可以說來自自然界、至少基本結構來自大自然，但抗體的工作場所是宿主本身、這一點與天然產物有本質區別。從直覺看，如果把分子結構複雜性比作身體健壯程度，阿司匹林、二甲雙胍（分別來自乙醯水楊酸和山羊豆鹼）在浩瀚的天然產物中就是兩顆豆芽菜。如果這樣化合物都能成為經久不衰的大藥，那麼數十萬結構複雜得多的天然產物到底有什麼深奧武功想象空間很大。
天然產物優勢如此明顯為何還要篩那麼多合成化合物？一是有機化學深受天然產物影響，多數我們熟知的結構型別本來也是來自天然產物，當然也有苯並二氮卓這樣極端例外。當年Leo Steinbach設計了一類非天然物質，結果化學反應沒有按計劃發生、而是意外得到這個非常高產的骨架。二是我們目前的篩選模式在早期通常無法展現天然產物的巨大優勢，比如親和力這樣基本性質不需要你在自然界磨練幾億年也能做到。如同在十歲孩子裡篩選未來球星，如果只看身高和塊頭那麼梅西不會有優勢。但你最後要看在高壓比賽關鍵時刻的表現，這時候球商、耐壓能力、意志品質等很難早期評價的性質就重要了。這一點與新藥基本一致，優質藥物要在同時患有多種疾病的複雜人群產生穩定的療效和安全性。這些品質很難透過現有評價體系篩出，這也是新藥失敗率長期高居不下的主要原因。近些年篩選加了一些成藥性限制、但影響有限。
所以最重要的是知道尋找某個疾病藥物要找什麼功能，實操層面要有足夠篩選通量。因為天然產物很難獲得，所以通常只能用測量親和力的高通量篩選。細胞水平篩選要複雜一些，但通常只能用容易觀測的終點如細胞殺傷。但如上所述這些簡單任務並不是天然產物的長處，它們的主要優勢是與生物體打交道的豐富經驗。但體內篩通量很小，也與現在靶點為中心模式不匹配。另外一個限制因素是體內篩選化合物消耗很大，合成成本高。現在估計記錄在案的天然產物有20-50萬個，但多數沒有被人工合成過、而天然來源也及其有限。大概十年前Martin Burke教授提出一個化學登月計劃，準備用20年時間合成75%的已知天然產物。但現在合成化學已經嚴重邊緣化，這個計劃估計離月球可能還沒有麻雀離的近。正在興起的合成機器人和AI或許能加快這個過程，不過稍微複雜一點的結構還是需要大量人工干預。
基於天然產物的藥物發現與老藥新用在基礎邏輯上很類似，但老藥新用成功率卻很低。新冠期間大量老藥被用於開發治療新冠，但成功的只有瑞德西韋和地塞米松。主要原因是任何模式的FIC研發成功率都很低，天然產物排除了一些不確定性但仍需跨越千山萬水。看看那些成功藥物走過的坎坷道路，唯一的感受就是我們肯定誤殺了很多潛在藥物。因為無論多成功的藥物在成長過程中都有無數理由可以終止其開發，我們潦草的決策體系與成功藥物需要排除障礙的難度和數量完全不匹配。另外老藥新用要求一杆入洞、不能再做結構改造，而天然產物通常只是作為先導物來源、還是要繼續最佳化的。
透過複雜測試如整體動物模型篩選有生物體作戰經驗的天然產物是一個突破現在靶點為中心模式侷限的一個策略，親和力作為第一層篩選註定會誤傷優質化合物、別讓千里馬和其它馬比誰更節省草料。這其實是現代研發體系出現之前的老策略，但現在我們產生有效資料的數量和從中提取有效資訊的能力已經有了質的飛躍。靶點為中心模式讓新藥發現更可控、可理解，但也讓我們付出了沉重的顯性隱性代價、經常誤導我們把寶貴資源浪費在沒有深度潛力的化合物上。為物種生存立下汗馬功勞的天然產物各個身懷絕技，應該受到製藥業的充分利重視。