近日，中國科學院武漢病毒研究所周溪/任玉潔團隊在國際學術期刊Cell Reports Medicine上發表了題為“Herpes simplex virus-1 encodes a STING antagonist that can be therapeutically targeted”的研究論文。該研究首次揭示了皰疹病毒1型（HSV-1）編碼的UL38蛋白透過拮抗宿主STING訊號通路逃逸免疫反應的分子機制，並基於該機制開發了一種靶向UL38-STING互作介面的多肽藥物L4P，在動物感染模型中展現出顯著的抗病毒效果，為HSV-1及相關疾病的治療提供了新策略。
HSV-1是一種廣泛感染人類的病原體，可引發口唇皰疹、角膜炎、腦炎等嚴重疾病，全球約38億人感染。現有抗病毒藥物（如阿昔洛韋）透過抑制病毒DNA聚合酶發揮作用，但耐藥性問題日益突出。宿主先天免疫中的cGAS-STING通路是抵禦DNA病毒的關鍵防線，而目前已報道HSV-1透過多種病毒蛋白（如ICP27、UL41等）逃逸該通路。然而，靶向皰疹病毒免疫逃逸機制的新型療法仍鮮有報道。
研究團隊發現，HSV-1的衣殼蛋白UL38透過直接結合STING，阻斷cGAMP與STING的結合，並抑制STING-TBK1-IRF3複合物的形成，從而拮抗干擾素及下游抗病毒基因的表達。透過構建UL38關鍵結構域缺失的突變病毒（HSV-1UL38Δ81-90），團隊證實該突變病毒因無法抑制STING訊號導致複製能力和致病性的顯著降低。
進一步，研究基於宿主STING上與UL38結合的序列，研究團隊設計了一系列靶向STING-UL38互用介面的多肽。其中多肽L4P可特異性破壞UL38-STING互作，恢復STING介導的免疫應答，在細胞和動物模型中均展現出與阿昔洛韋相當的抗病毒效果，且具有良好的細胞和體內安全性。同時，L4P破壞的是病毒對天然免疫的抑制，而非啟用額外的免疫；因此，隨著對HSV-1的抑制，L4P不會繼續上調免疫引發炎症等“副作用”。
更有趣的是，L4P基於宿主STING蛋白序列設計，透過“解鎖”病毒抑制的宿主免疫反應實現抗病毒效果，從理論上規避了病毒產生耐藥突變的可能 － 如果HSV-1 UL38產生了不與L4P結合的突變，它同時就失去了結合STING拮抗宿主免疫的能力，這一藥物設計新思路也為其他抗病毒藥物的研發提供了啟示。同時，基於該研究已申請國家發明專利1項。
武漢病毒所博士研究生王岸為該論文第一作者，周溪研究員和任玉潔青年研究員為共同通訊作者。該研究獲得了國家重點研發計劃和國家自然科學基金等專案的資助。
論文連結：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00124-7
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