在日常生活中，我們可能都有過這樣的擔憂：病毒感染會不會影響大腦健康？事實上，神經嗜性病毒是傳染性腦炎的常見病因，它們特別喜歡“攻擊”神經元。以往，神經元在病毒感染時被認為是被動的“受害者”，但真的是這樣嗎？
近期，發表於Journal of Neuroinflammation的一項研究Bystander neuronal progenitors in forebrain organoids promote protective antiviral responses為我們揭示了神經元在抗病毒過程中的新角色。
長久以來，人們普遍認為在病毒感染時，神經元是被動的靶細胞，而膠質細胞才是協調抗病毒免疫的“主力軍”。但神經元真的如此“消極怠工”嗎？研究發現，神經元能表達模式識別受體，具備感知病毒、啟用先天免疫途徑的能力，且在感染神經嗜性病毒時還能產生I型干擾素，這表明神經元在抗病毒感染中有著巨大的潛力。
只不過，許多病毒進化出了拮抗I型干擾素訊號的“狡猾”手段，像拉科羅斯病毒（LACV）的非結構蛋白NSs就能抑制抗病毒的IFN反應，這使得神經元的免疫作用被掩蓋，未感染的旁側神經元在抗病毒過程中的貢獻也一直未被深入探索。
接下來，讓我們一起深入瞭解一下這項研究的關鍵成果。
研究人員發現，當病毒的拮抗機制不存在時，神經元的“戰鬥力”不容小覷。以感染不同型別LACV的小鼠胚胎皮質神經元為例，在沒有NSs蛋白乾擾（即感染ΔNSs-LACV）的情況下，神經元能敏銳地感知病原體，轉錄誘匯出強大的干擾素訊號，啟用如RIG-I訊號和I型IFN抗病毒途徑等關鍵免疫通路，相關基因如Ifnb、Ifit1和Ifit3的表達明顯增加。
不僅被感染的神經元有反應，未感染的旁側神經元同樣積極“參戰”。研究人員透過實驗精準區分了感染ΔNSs-LACV的神經元中不同感染狀態的細胞群，結果發現未感染的旁側神經元和被感染的神經元有著相似的I型IFN轉錄特徵，Ifit家族基因表達升高。這表明旁側神經元能在病毒感染時，自發地誘導先天免疫反應。
不過，在簡單的二維神經元培養體系中，儘管神經元們“奮起反抗”，但卻無法有效限制病毒的傳播。為了更真實地模擬大腦環境，研究人員採用了三維人類前腦類器官模型。在這個模型中，感染ΔNSs-LACV的前腦類器官展現出了強大的抗病毒能力，病毒RNA水平顯著降低。進一步研究發現，原來是旁側神經祖細胞在發揮關鍵作用，它們能產生如IFIT1等保護性的干擾素刺激基因（ISG），限制病毒的複製和擴散。
而I型干擾素訊號在這一過程中扮演著不可或缺的角色。當使用藥物抑制相關訊號通路，或者敲除I型干擾素受體IFNAR1時，病毒的擴散明顯增加，IFIT1的表達也受到抑制。這充分說明，神經元之間透過I型干擾素依賴的細胞間通訊，有效地限制了病毒的傳播。
研究人員還利用空間轉錄組學技術，對前腦類器官進行了深入分析，發現了旁側神經祖細胞啟用的特定區域。其中，簇2區域雖然靠近病毒感染區域，但感染程度較低，且IFIT1表達較高，同時還表達一系列獨特的抗病毒和調節ISGs，這些基因協同作用，共同構建起了神經元的抗病毒防線。
這項研究讓我們對神經元在抗病毒免疫中的作用有了全新的認識。神經元並非是病毒感染時的被動受害者，旁側神經祖細胞更是大腦抗病毒的“隱藏衛士”。它們透過細胞間的通訊和複雜的免疫反應，為大腦健康保駕護航。
未來，隨著對這一機制的深入研究，有望開發出更有效的抗病毒藥物，為預防和治療神經嗜性病毒感染帶來新的希望。
參考文獻：
Negatu SG, Vazquez C, Bannerman C, Amses KR, Ming GL, Jurado KA. Bystander neuronal progenitors in forebrain organoids promote protective antiviral responses. J Neuroinflammation. 2025;22(1):65. Published 2025 Mar 5. doi:10.1186/s12974-025-03381-y
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