在日常生活中，阿爾茨海默病（AD）如同一朵籠罩在老年群體頭頂的烏雲，其進行性認知衰退的特徵讓無數家庭備受煎熬。我們都知道，APOE4是AD的主要遺傳風險因子，可它究竟是如何在人體內埋下疾病隱患的呢？
近日，Stem Cell Reports刊登的一項研究APOE4 impacts cortical neurodevelopment and alters network formation in human brain organoids藉助人類誘導多能幹細胞（iPSC）衍生的腦類器官，為我們揭開了APOE4在大腦發育早期“搞破壞”的神秘面紗。
APOE4作為AD最強的遺傳風險因子，其影響遠比我們想象的更早。研究表明，APOE4攜帶者在嬰兒期就已出現腦結構的持續性改變，這種改變甚至會延伸至青春期之後。為了深入探究APOE4對神經發育的影響，科研人員利用iPSC構建了皮質類器官（COs）和神經節隆起類器官（GEOs），分別富集興奮性和抑制性神經元，從細胞和功能層面解析APOE4的作用機制。
APOE4對大腦發育的雙重“操控”
在皮質類器官中，APOE4展現出對神經細胞“此消彼長”的調控能力。隨著發育程序，APOE4顯著減少了皮質上層神經元（如SATB2+和BRN2+神經元）的數量，同時卻促進了星形膠質細胞（GFAP+、ALDH1L1+、SOX9+）和外層放射狀膠質細胞（HOPX+ oRG）的增殖。這種變化與基因表達譜的改變相呼應，APOE4皮質類器官在神經發生和膠質發生階段，均富集了神經發育和膠質生成相關的轉錄程式，提示APOE4可能推動了細胞命運從神經發生向膠質發生的轉變。值得注意的是，APOE4皮質類器官在發育後期還出現了細胞死亡增加的現象，儘管這並非神經元減少的唯一原因，卻進一步加劇了神經細胞的損耗。
而在GEOs中，APOE4則上演了截然不同的“劇本”。在神經發生階段，APOE4加速了GABA能神經前體細胞的增殖與分化，表現為Ki67+增殖細胞、NKX2.1+前體細胞和TUJ1+未成熟神經元的數量顯著增加。這種早期的“加速分化”效應持續到發育後期，使得APOE4 GEOs中GABA+和Calretinin+（CR+）成熟GABA能神經元的數量明顯增多，暗示APOE4可能透過促進GABA能神經元的成熟來重塑抑制性神經網路。
APOE4破壞神經網路的“和諧樂章”
為了評估APOE4對神經網路功能的影響，科研人員將COs和GEOs融合形成“組裝體”，並利用多電極陣列（MEA）進行電生理記錄。
結果顯示，APOE4組裝體的神經元網路表現出明顯的功能異常：基礎放電頻率更高，電極間的同步性增強，呈現出過度興奮的狀態。進一步分析發現，APOE4皮質類器官中GABBR1（GABA_B受體亞基）以及氯離子轉運體SLC12A2（NKCC1）和SLC12A5（KCC2）的表達下調，這很可能破壞了氯離子穩態和GABA能訊號傳導，導致神經元對GABA的反應性減弱。儘管APOE4組裝體對GABA的抑制反應更強，卻不足以抵消其過度同步的網路活動，最終造成神經網路調控失衡。
機制解析：轉錄程式與細胞命運的“錯位”
透過對類器官進行轉錄組分析，研究人員發現APOE4對不同腦區的影響存在顯著差異。在皮質類器官中，APOE4在神經發生和膠質發生階段均誘導了與膠質生成、神經元分化及訊號傳導相關的基因表達富集，推動細胞命運向膠質細胞傾斜。而在GEOs中，APOE4早期富集了DNA組織、纖毛和細胞骨架組織相關的生物過程，同時抑制了受體訊號傳導，這些轉錄程式的改變可能介導了GABA能神經元的加速分化與成熟。值得關注的是，APOE4在兩類類器官中均影響了細胞黏附分子和細胞外基質相關基因的表達，這或許是其干擾神經網路連線的重要分子基礎。
研究意義：從發育視角看AD風險
這項研究首次在人類腦類器官模型中揭示了APOE4對皮質興奮性神經元和GABA能抑制性神經元發育的差異性影響。APOE4透過重塑神經發生與膠質發生的平衡，以及干擾GABA能訊號傳導，在大腦發育早期就為AD的發生埋下了隱患。這些發現不僅解釋了APOE4攜帶者早期腦結構和功能異常的原因，也為AD的早期預防和干預提供了新的靶點。未來，針對APOE4介導的神經發育異常，尤其是GABA能系統功能失調的研究，有望開發出更具針對性的AD預防策略，或許在不久的將來，我們能從生命早期就為大腦健康築起一道抵禦AD的“防護牆”。
參考文獻：
Meyer-Acosta KK, Diaz-Guerra E, Varma P, et al. APOE4 impacts cortical neurodevelopment and alters network formation in human brain organoids. Stem Cell Reports. Published online June 6, 2025. doi:10.1016/j.stemcr.2025.102537
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