近日，華東理工大學王義明研究員和團隊在活細胞內構築了純人工超分子聚合物材料，突破了合成材料與生命系統之間的界限，使得利用合成材料強化或重塑生命體的結構與功能成為可能。
圖 | 王義明（來源：王義明）
未來，可以透過在活細胞內構築一系列如人造細胞器、人造藥物倉庫、人造感測器等功能結構，實現對生命系統結構與功能的可控干預或強化，在生物醫學和合成生物學等領域具有極大的應用潛力。
（來源：Angewandte Chemie International Edition）
研究中，他們基於此前研究過的一類腙鍵生成反應觸發的超分子聚合物體系，提出在活細胞內利用有機催化劑加速腙鍵的生成，進而實現純人工超分子聚合物在活細胞中的可控自組裝策略，藉此在活細胞內以可控方式合成了純人工超分子聚合物。
研究發現，所形成的超分子聚合物能夠透過抑制胞內物質擴散、破壞肌動蛋白絲有序性並縮短黏著斑壽命，進而對細胞遷移能力產生顯著的抑制作用。
王義明表示，他們課題組長期開展智慧分子材料研究，其中本研究所涉及的腙鍵生成反應觸發的小分子自組裝體系是該課題組的一個重要研究體系。
談及本次研究的出發點，王義明告訴 DeepTech：“超分子聚合物是由分子在非共價鍵作用力驅動下自組裝形成的線性超分子結構。超分子聚合物在細胞中廣泛存在，如微管、微絲等，支撐著物質運輸、細胞分裂等重要生命活動。受細胞中超分子聚合物自組裝現象的啟發，人們已經成功設計併合成出了一系列人工超分子聚合物。”
在前期課題確定階段，研究團隊提出了這樣的思考：既然超分子自組裝的研究得益於對生命系統中自組裝現象的理解，那為什麼不考慮把研究團隊所發展的人造自組裝材料融入至生命系統中？說不定能夠像天然超分子自組裝結構一樣對生命功能實現干預或調控，甚至賦予細胞新的非天然功能。相比之下，純人工超分子聚合物具有無限的可設計和功能化潛力，具有巨大的研究價值和應用前景。
帶著這樣的好奇心，研究團隊在已有的腙鍵生成反應出發的超分子聚合物自組裝研究基礎上確立了本課題的研究目標，即在活細胞內原位合成純人工超分子聚合物，並探究其對細胞功能的影響。
在研究初期，透過分子設計與最佳化他們合成並篩選了 6 類可催化腙鍵生成反應的小分子有機催化劑和近 10 種反應前體模組分子，由此構建出具有催化響應性、低細胞毒性以及強組裝能力的超分子聚合物體系。
（來源：Angewandte Chemie International Edition）
進一步地，研究團隊將小分子催化劑“喂”給活細胞，含有催化劑的細胞則能夠快速催化自組裝前體分子在胞內反應，創造了自組裝前體分子在胞內的反應和傳質優勢，進而觸發自組裝在胞內快速自組裝，成功實現了超分子聚合物在胞內的原位合成。
接下來的難點便是：探明胞內原位合成超分子聚合物對細胞功能有什麼樣的影響？
研究中，他們發現所構築的超分子聚合物並不會對細胞的生存產生顯著影響，但含有超分子聚合物的細胞表現出非常有限的遷移能力。這個發現讓他們既興奮又惆悵，興奮的是研究團隊的人造超分子聚合物的確對細胞的功能產生了干預，惆悵的是這種干預的原因是什麼？
查閱資料之後他們發現細胞遷移受到抑制的因素很多，其中胞內物質擴散受限是一個重要原因，這與本課題組的研究情景也最為契合。但是，如何證明超分子聚合物的生長是否真的造成了胞內物質擴散受限對於細胞生物學背景薄弱的該團隊無疑是巨大的挑戰。
幸運的是，在第 34 屆中國化學會年會上，一次偶然的機會他們聽到了北京師範大學李輝教授分享的題為“細胞內的輸運動力學、調控與功能”的學術報告，展示了李輝團隊在胞內物質擴散表徵方面的精彩工作。
當時王義明團隊正愁於如何表徵胞內物質擴散行為變化，李輝的報告給團隊帶來了希望。
於是，課題組很快與李輝取得聯絡，展示了該團隊的研究情況。李輝聽完很感興趣並且十分樂意提供幫助，便很快達成合作意向。在李輝團隊的推進下，大家一起釐清了細胞遷移受限的原因。
對此，王義明表示：“可以說這一突破得益於與李輝教授課題組的合作，他們提供的活細胞動態成像平臺，幫助研究團隊分析了胞內擴散動力學和單細胞遷移行為。”
最終，歷時 6 個月王義明團隊研究了所形成超分子聚合物對細胞生化性質及細胞功能的影響和干預，並闡明瞭其背後的生物學機制。
在將研究成果成文之後，他們將論文投給 Angewandte Chemie International Edition。期間，審稿人特別關注胞內自組裝過程的調控研究。
為了回應審稿人的意見，該團隊透過控制催化劑和反應前體模組的濃度，有效調控組裝基元在胞內的原位生成，進而實現胞內超分子聚合物的可控合成，藉此進一步完善了研究體系，為後續在活細胞內實現具有特定功能的超分子聚合物的可控構築奠定了基礎。
日前，相關論文以《透過有機催化介導的自組裝在活細胞內合成非生物超分子聚合物》（Synthesis of Abiotic Supramolecular Polymers Inside Living Cells via Organocatalysis-Mediated Self-Assembly）為題發在 Angewandte Chemie International Edition[1]，博士生王虎成和鄭雅婷是第一作者，王義明和李輝擔任通訊作者。
圖 | 相關論文（來源：Angewandte Chemie International Edition）
最終，審稿人對於本次論文給予高度評價，其表示：“該研究尤為引人注目的亮點在於運用‘簡單的’小分子在活細胞內透過共價化學反應觸發小分子自組裝，進而成功地合成了超分子聚合物。這種實現胞內超分子聚合物的方法非常有趣。”
王義明還透露稱：“審稿人最終給出 Top 5% 的打分，這篇論文也因此被 Angewandte Chemie International Edition 編輯選為超分子聚合物領域的 Hot Paper。”
據瞭解，本次研究目標的成功實現，催生了一系列值得繼續深入探索的課題。
一方面，該團隊目前正在探索利用所建立的催化控制超分子聚合方法在細胞表面構築人工超分子聚合物網路，旨在發展新型細胞表面工程化方法，預計在細胞保護、細胞治療等領域具有重要應用潛力。
另一方面，該團隊還在探索對超分子聚合物進行功能化，比如透過引入藥物分子等功能性基團，在活細胞中原位構築含藥物分子等功能基團的超分子聚合物結構，為細胞載入藥物“倉庫”，預計能夠根據細胞內部環境進行藥物的可控釋放，在細胞層面實現疾病的精準治療。
據瞭解，王義明團隊透過向自然學習，融合化工、化學、材料、機械等學科知識，利用超分子自組裝、動態化學和機械設計與製造等手段，構築化學資訊驅動的動態智慧材料與功能器件，並致力於探索在生物醫學、仿生裝備等領域的應用基礎。
此前，王義明曾以第一/通訊作者在化學、化工、材料領域期刊上發表學術論文 40 餘篇，包括 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed、Adv. Mater.等期刊多篇，入選了上海市海外高層次人才和上海市晨光學者等人才計劃。
目前，他已授權中國發明專利 4 項，並曾獲中國化工學會基礎研究成果獎二等獎 1 項。
參考資料：
1.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202500998
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