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解螺旋公眾號·陪伴你科研的第4076天
本文資訊來源：Cell官網、澎湃新聞、中科院官網等
眾所周知，CNS，作為世界級頂刊，雖然今年影響因子全掉到了50分以下，但想在它們上面發表一篇論文的難度，以及他們對於論文嚴謹性與創新性的要求從未因影響因子的下跌而有所放鬆。所以，華人學者能夠在3天時間內接連於Cell正刊上發表足足4篇論文也是一個值得稱讚的事情。今天就讓我們一起看看這4篇Cell論文，看看能登上中科院官網報道的論文究竟是何水準：
首先就是這篇被中科院官網報道的發表於6月25日的：Systematic profiling reveals betaine as an exercise mimetic for geroprotection
在日常生活中，運動被廣泛認為具有顯著的健康益處，但其分子機理尚未被完全揭示。為此中國科學院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員與國家生物資訊中心張維綺研究員領導的研究團隊透過綜合多組學分析，詳細探討了運動如何重塑人類生理穩態，並揭示了運動誘導的內源性分子甜菜鹼具有抗炎和抗衰老的潛力。
透過解析人體對急性單次運動與長期規律運動的分子-細胞動態響應譜，揭示了腎臟是運動效應的關鍵應答器官——其內源代謝物甜菜鹼（betaine）作為衰老延緩的核心分子信使，透過靶向抑制天然免疫樞紐激酶TBK1，協同阻遏炎症並緩解多器官衰老程序。研究運用嚴格的實驗設計，透過多組學的途徑詳細描繪了運動對人類生理的系統性影響。研究運用嚴格的實驗設計，透過多組學的途徑詳細描繪了運動對人類生理的系統性影響。長期運動不僅能夠協調代謝和蛋白質變化，還能增強抗氧化能力、增加幼稚淋巴細胞的數量、並緩解衰老和炎症。這表明，系統性鍛鍊能夠有效地重塑代謝和免疫穩態，為延緩衰老和抵抗感染提供保護。此外，甜菜鹼因其多重生物活性而成為未來針對衰老和年齡相關疾病的干預候選物。研究為開發“藥物化運動”提供了潛在的分子靶點，為促進健康老齡化開闢了新途徑。
接下來介紹的這篇論文來自一位特別的學者，她在今年6月份才剛剛入職深圳醫學科學院，6月24日，入職尚未滿1個月，就在Cell發表了一篇論文：Neuroendocrine circuit for sleep-dependent growth hormone release。這位華人大佬就是美國美國國家科學院院士、美國藝術與科學院院士丹揚教授。
在這篇文章中，丹揚教授團隊系統揭示了睡眠依賴性生長激素（GH）釋放的神經內分泌迴路機制。研究發現，下丘腦中兩類不同的神經元——促生長激素釋放激素（GHRH）神經元和生長抑素（SST）神經元——透過相互作用調控GH的分泌。具體而言，弓狀核（ARC）內的SST神經元透過抑制鄰近的GHRH神經元來抑制GH釋放，而室旁核（PeV）的SST神經元則透過投射到中位隆起，直接抑制GH的分泌。研究還發現，REM和NREM睡眠階段中，GHRH和SST神經元的活動模式不同，分別驅動GH釋放的不同調控機制。此外，GH本身透過增強藍斑（LC）中去甲腎上腺素能神經元的興奮性，促進覺醒狀態，形成了一條負反饋迴路，揭示了睡眠與激素調控之間的雙向調節機制。
圖源網際網路
研究透過光遺傳學和化學遺傳學技術，精確操控並記錄了GHRH和SST神經元的活動，證實了睡眠狀態顯著增強GHRH神經元誘導的GH釋放。光纖鈣成像和單細胞電生理記錄顯示，GHRH神經元在REM睡眠中活動最為活躍，而SST神經元則在不同睡眠階段表現出不同的活動模式，協調調節GH的分泌。透過病毒追蹤技術，研究團隊區分了ARC和PeV兩類SST神經元的不同投射路徑及其對GH釋放的抑制作用。最後，研究揭示了GH透過作用於LC神經元的生長激素受體，增強其興奮性，進而促進覺醒，形成了睡眠-激素調節的反饋環路。
這項研究不僅深化了我們對睡眠促進生長激素分泌的神經內分泌機制的理解，也為睡眠不足相關代謝疾病的防治提供了新的理論依據和潛在靶點。
至於同一天發表的另一篇來自我國學者的Cell文章，則是今年才榮獲Nature2024全球十大人物的徐滬濟教授。徐教授這次帶來的不再是Car-T細胞，而是CAR了的NK細胞：An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient with systemic sclerosis。ps：讓徐滬濟教授獲得Nature年度10大人物的論文也是發表在Cell正刊上的。
和去年的那篇Cell一樣，這次徐滬濟教授團隊帶來的也是一個首次報道。徐教授團隊在臨床上使用誘導多能幹細胞（iPSC）來源的CD19/BCMA雙靶向嵌合抗原受體自然殺傷細胞（CAR-NK）產品QN-139b治療了一例嚴重難治性瀰漫性皮膚系統性硬化症（dcSSc）患者。
要知道系統性硬化症是一種以免疫失調、微血管功能障礙和廣泛皮膚纖維化為特徵的自身免疫疾病，尤其是dcSSc亞型預後極差，現有免疫抑制和抗纖維化治療效果有限。徐教授團隊治療的這位患者更是有著20年病史，病情進展迅速且對多種免疫抑制及抗纖維化藥物無效。
該研究中，徐教授團隊使用的QN-139b是透過CRISPR/Cas9和鹼基編輯技術對iPSC進行多重基因修飾得到的。其敲除了B2M、CIITA和CD16基因，插入了HLA-E、HLA-G、IL-2受體融合蛋白和安全開關tEGFR，以降低異體排斥、增強體記憶體活和安全性。雙靶向CAR設計覆蓋CD19和BCMA兩類B細胞相關抗原，旨在清除不同發育階段的致病B細胞和漿細胞。體外實驗顯示QN-139b對CD19+和BCMA+細胞均具備強效殺傷能力，且對供體T細胞和NK細胞啟用極低，安全性優於傳統CAR-T細胞。
患者經過淋巴清除預處理後，分4次靜脈輸注QN-139b，治療期間未出現細胞因子釋放綜合徵（CRS）、神經毒性或移植物抗宿主病（GVHD）等嚴重不良反應。治療後，患者外周B細胞迅速耗竭，抗體水平顯著下降，皮膚纖維化明顯逆轉，皮膚彈性和微血管結構恢復，肺部影像和心臟MRI均顯示改善。多組學單細胞測序揭示B細胞群體向幼稚表型轉變，致病記憶B細胞顯著減少，免疫環境趨於穩態。空間蛋白質組和血漿蛋白質組分析進一步證實炎症和纖維化相關通路下調，組織修復和血管生成相關通路上調。
該研究首次實現了iPSC衍生的CD19/BCMA雙靶向CAR-NK細胞在嚴重自身免疫疾病中的臨床應用，展示了其良好的安全性和顯著的療效，開闢了異體“現成”細胞療法治療難治性自身免疫疾病的新途徑。未來需在更大規模患者中驗證療效和安全性，最佳化劑量及靶點組合。
最後這篇Cell論文則是來自南方科技大學發表於6月26日的A Drosophila single-cell 3D spatiotemporal multi-omics atlas unveils panoramic key regulators of cell-type differentiation。
該研究對從果蠅胚胎到蛹的全階段進行了開創性的三維單細胞時空多組學分析，構建了組織細胞型別分化軌跡的多模態模型，探索了組織發育和調控網路的時空表徵，並對中腸發育過程中細胞型別特異性調節器的功能進行了驗證。為發育生物學研究提供了前所未有的分子層面參考，併為發育缺陷及相關疾病機制研究奠定了重要基礎。
該論文透過果蠅發育全程的高精度單細胞三維多組學圖譜，揭示了細胞分化的時空動態規律及關鍵調控機制，構建了一個系統的平臺和資料資源。這不僅推動了基礎發育生物學的進展，也為臨床領域在發育疾病診斷、幹細胞及再生醫學、腸道疾病和神經疾病等方面的研究提供了重要參考和工具。
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