不久之前，華裔教授單舒甌獲得了美國國家科學院分子生物學獎，以表彰她在理解蛋白質摺疊及分子伴侶工作機制上的傑出貢獻。在獲獎感言裡，單舒甌形容自己的研究是化學、物理、數學、哲學與生物學的美妙交匯，深刻影響人類健康的科學問題。這究竟是一個什麼樣的問題，可以產生哪些影響？
回顧單舒甌的學術歷程，她從上海高中畢業後，就前往美國讀書，獲得斯坦福大學生物化學博士學位，如今在加州理工學院任分子生物學教授。一路走來，她對科學和學術研究有怎樣的認識，好的研究者又應該具備什麼樣的素質？
矽谷徐老師與單舒甌是高中校友，在二人的對談中，這些問題得到了解答。以下為對話要點，文末還有完整音訊，也可在各大音訊、播客平臺搜尋「科技早知道」收聽，不要錯過。
矽谷徐老師
能不能先用比較通俗易懂的語言解釋一下你的工作？
單舒甌教授
生物學最基本的一個問題是解釋基因組和環境的互相作用，以及由此產生的細胞或者生物體的各種現象。從基因型（genotype）到表現型（phenotype），中間有一系列邏輯串。基因在細胞核由脫氧核糖核酸組成，是 DNA；DNA 裡的基因資訊復刻到傳遞分子 RNA；RNA 從細胞核到細胞質，再翻譯成蛋白質。大多數的人體功能是蛋白質完成的。
但蛋白質剛生成時候，是由氨基酸組成的單鏈，沒有三維結構。這種狀態的蛋白質是沒有用的。有一個定理，結構產生功能，蛋白質的結構變了以後，它的功能也會有變化。單鏈的一串氨基酸，形成三維的結構，就是蛋白摺疊過程。這個結構對於每一種蛋白來說是單一的，就像一個數學公式，有解而且有唯一解。
▲氨基酸透過肽鍵連線在一起，形成多肽鏈。一條或多條多肽鏈扭轉成 3D 形狀，形成蛋白質。蛋白質具有複雜的形狀，包括各種摺疊、環和曲線。｜圖源：ThoughtCo.
矽谷徐老師
蛋白的序列解出來後有什麼用？能夠帶給我們怎樣的價值？
單舒甌教授
結構決定功能。如果有足夠的生物化學知識，你可以根據蛋白的結構去預判它的功能是什麼。比如這一塊可以做什麼，那一塊可以做什麼，這邊有一個洞，這個洞裡可能會發生什麼。蛋白質怎樣從單鏈摺疊成三維結構，從物理、化學角度都是一個難的命題，對生物體來說是一個很難很複雜的過程。
還有一個問題，摺疊是會出錯的，而且出錯的機率非常高。特別是跟疾病有關的那些膜蛋白，正確摺疊機率只有 30%。在這種情況下，細胞就需要去消除摺疊錯誤的蛋白。那麼細胞怎麼做好這件事？就牽涉到另一組蛋白——伴侶蛋白，伴侶蛋白最大的功能就是在蛋白質沒有摺疊好，或沒有摺疊對的情況下，把它識別出來，然後粘合上去，防止錯誤摺疊的發生， 或者幫助錯誤的蛋白復原到對的情況，或者乾脆給細胞一個訊號，把錯誤的蛋白消滅掉。
很多疾病歸根結底是蛋白質摺疊錯造成的。最多是一些老年疾病，阿爾茲海默症是因為澱粉樣蛋白（Aß）蛋白長錯了或摺疊錯了，變成一個聚合體；帕金森症主要是 α-突觸核蛋白（α-syn）摺疊錯了，變成很大的有毒的聚合體，把神經元都殺掉了。所以，蛋白質需要摺疊成功，如果沒有摺疊成功，對細胞來說是非常危險的。
我很多時間花在基礎理解上，包括這些伴侶蛋白以及各種大分子機器，是怎麼把新生成的蛋白送到細胞對的地方，摺疊成對的結構；如果摺疊錯了，又怎麼去復原。我們先要理解這些機制，才能去解決問題，或者說製藥。
矽谷徐老師
你覺得我們離真正理解蛋白質還有多遠？最近十年二十年我們有多少進展？
單舒甌教授
任重而道遠。生物還是在一個發展特別快的階段。分子生物學是最基礎的，把分子放在細胞的環境裡，又增加很多複雜度，因為永遠有還沒有發現的分子。再把分子放進活體裡，比如小老鼠，複雜度又更進一層。從分子到細胞，再到整個生物體，銜接的發展還是比較慢的。
就分子生物而言，大的原理比較清楚了，但還沒有到可以精準預判的程度。和物理學可以發射火箭、送衛星上軌道比起來，還是差很遠。
矽谷徐老師
那我們離發明可以延緩衰老的藥，還有多遠呢？
單舒甌教授
人類老化的問題，很一大部分也是蛋白質摺疊的問題。每個生物體到了性成熟的時候，一些基因線路會被啟用，這些線路最終打到的靶是控制所有伴侶蛋白的。靶開了，伴侶蛋白生成得比較多，蛋白質摺疊就比較好。性成熟以後，這個靶就慢慢關上。年紀越大，細胞裡的伴侶蛋白就越少，蛋白質摺疊成功的也就越少。在小動物， 比如秀麗隱杆線蟲上的實驗，如果用外界干預的方式，把這個靶開啟，這些蟲的壽命比正常的要長 5 倍，而且老年也很健康。但是這種干預會影響生育能力， 效果也是越早越好。所以生物在進化的時候，已經對生命週期做了一些把控，保證你活到足夠長，可以繁衍後代、照顧後代。
我現在比較樸素的想法，是把這種方法用在治療老年疾病上，比如阿茲海默症等，因為這些疾病對社會、對個人、對家庭的影響都特別大。所以我們的目標是儘量提高他們最後幾年的生活質量。不可能每個人在年輕時，都透過干預延長壽命，但當你開始出現老年疾病的症狀或問題，第一是越早診斷越好，第二我們儘量終止迴圈惡化的過程，保證大家最後幾年活得健康有尊嚴。這是今天的基礎研究可能會起一些作用的。
比如 FDA（美國食品藥品監督管理局）最近批准的阿爾茲海默症藥物，是針對 Aß 蛋白的聚合體的抗體，雖然效果不是特別好，但它們有一些成功，說明這個方向是對的。根據實驗結果，我覺得可以試一試用伴侶蛋白去做，效果應該更好一些。
矽谷徐老師
能不能介紹一下你是怎麼走上科研這條路的？
單舒甌教授
我們的高中華東師範大學第二附中理科特別強，但你可能記得中學時我有很長時間不知道學文科還是理科。
我十四五歲時看的一些雜誌，有青少年科普類的，我很喜歡看裡面的科技史。有一天看到發現海王星的過程，說是哈雷去牛頓家裡拜訪，問牛頓行星執行的軌道是什麼樣的。牛頓說是橢圓的，我已經算過了，但是計算過程丟了。哈雷就花了很大力氣，讓牛頓把過程寫出來，其實那就是微積分的誕生，也是現代科學的第一步。同一時期還有一個未解之謎，就是天王星的軌道不太符合牛頓的理論。所以科學家提出假設，可能還存在一顆行星，干擾了天王星的軌道。所以海王星的軌道是兩個數學家約翰·庫奇·亞當斯（John Couch Adams）和於爾班·讓·約瑟夫·勒威耶（Urbain Jean Joseph Le Verrier）根據牛頓的理論算出來的。天文學家把望遠鏡對準天空那一塊，就發現新的行星就在那。
▲「旅行者」2號探測器所拍攝的海王星｜圖源：NASA
我讀到這個故事是很震撼的。我們在中學，基礎打得非常紮實，但老師沒有系統講過科學的方法是什麼，讀了那一個故事我突然明白了科學方法是什麼，就是大膽推想，但是要嚴格推測，用實驗去證明。那時我就決定，我是要做科學的。
後來高中化學課講有機化學，講到 DNA 的復刻，DNA 是雙鏈的，其中每一個單鏈就是一個樣本，你可以照著樣本去復刻，就解釋了遺傳的各種現象。這對我來說也是很震撼的事。科學的精神一直是從現象看本質，就像行星橢圓形運轉，是現象，牛頓的動力學是本質。這堂課之後，我就明白生物現象的本質，是生物分子的作用，而且是基於物理化學原理上的。
現在回想起來，我的性格也是應該做科學的。真實性對我特別重要，如果一個東西含糊不清或是假的，我會本能地抗拒。科學的方法能比較有效地讓你靠近真實性。
矽谷徐老師
你怎麼看待工業界和學術界兩條職業道路？應該如何選擇？
單舒甌教授
很多時候是看你是一個概念性的人，還是比較實用性的人。
整體來說，學術界需要的人才量比較少。每個學校教職數量是固定的，大多數博士生是沒有終身教授職位的。這個職位需要的也是一群比較特殊的人，比如特別喜歡糾根問底，對學界未來有很多的展望和想法，並且想要自己實踐這些想法的。
學術界需要概念性比較強的人，我們大多數時候是在想比較抽象的、框架性的問題。比如你要知道你研究的課題裡和你相關的所有知識是什麼，這些知識是從哪裡來的，是根據哪些早先的實驗構成的，這個領域裡最大的問題是什麼，哪些問題解決了，哪些問題還沒有解決，最大的障礙是什麼，你有沒有能力或想法去解決這些問題。
此外，高校是有教育功能的，大多數時候是需要教書的。所以你要喜歡學生，喜歡把你的知識和想法與學生分享。學校裡自由空間是很大的，有和你同樣有好奇心但想法和專長與你不太一樣的人，可以和他們互相碰撞出新的火花。如果你很喜歡這些過程，高校的職位是比較適合的。
在公司裡做事，單項職能的責任更大，一件事你必須定點定時完成。公司需要一些很能幹的人，要產出一個產品。你如果是特別喜歡做一個有用的東西，並且願意花時間去想怎麼把它一點一點做得更好，公司對你來說是比較合適的。
矽谷徐老師
哪些特質幫助你在學術道路上取得了成功，也是你在錄取學生時特別看重的？
單舒甌教授
喜歡追根究底，興趣面比較廣，對自己的要求比較高。假設需要做一個實驗，一個學生是導師說什麼，就做了什麼；另一個學生是聽了導師說的東西后，去讀文獻，又有了一些別的想法，再跟導師討論是不是可以這樣做，就可能會有一些意外的結果。最開始這些想法大多數是不好的，但這是一個自我修煉，自我提升的過程。經過不斷嘗試，對於這個領域什麼重要，什麼不重要，什麼可行，什麼不可行，你的直覺會越來越好，5 年後就可以成長為一個成熟的學者。這就是學者的素質，很多時候是學生自我能動性的問題。
另外實驗當中有很大的部分是偶然性。實驗不成功是常態，而且很多時候會給你意想不到的結果。那麼有沒有能力抓到這些偶然的結果，知道這其實是一個突破，就看平時積累是否充分，平時有沒有花功夫去想那些更大的問題。
矽谷徐老師
你高中畢業後就在美國讀書，也會接觸一些國內的學生，你對中美兩國的教育有什麼觀察和思考？
單舒甌教授
國內或者亞洲體制下出來的學生，基礎都打得非常好，很早就找到了一個專注的領域，會很專心地去做。相比之下，西方或者美國體制的學生，他們精力很旺盛、想法特別多，當然很多想法是錯的，但是他們很自信，即使給他們設定了一些研究路徑，他們還是會不斷嘗試別的方法。這點有好有不好，多數時候不靠譜，但有時也會給你一些原先沒有想到的點。
另外，我覺得美國學生的團體參與度和社會參與度普遍比較高。比如一個實驗沒有做成，某個試劑出了問題，他們會很快通知全實驗室；如果他們嘗試了新的不錯的東西，也很願意分享。很多時候一個實驗室的執行，其實是一個團隊的執行，和一個創業公司差不多，需要一些團隊精神。每年招新生的時候，需要每個實驗室帶一下新生，給新生介紹實驗室的情況，還有博士生組成的委員會，參與的多是美國學生，亞裔學生比例很少。
矽谷徐老師
從女性的角度，你還有什麼經驗可以分享？
單舒甌教授
女生普遍來說表現出來的自信度沒有男生高。這其實要分兩面看，大多數女生因為不那麼自信，做一件事會做更多準備，所以可以做得更好。但我想要提醒的一點是，如果一件事情失敗了，是要再去試的。心理學家對自信有另一種定義，就是失敗了以後還會去繼續做，把失敗當成一次學習的經驗。不太自信的人失敗了以後就不敢嘗試了，覺得自己不行。
矽谷徐老師
蛋白質結構預測模型 AlphaFold 現在很火，它對你的工作有什麼影響？
單舒甌教授
還是回到我們開始說的分子生物學的大問題——蛋白質摺疊預測，就是你知道了蛋白質的序列，能不能推測出它的三維結構，這是計算生物學裡比較大和較難的命題。每年有一個比賽，公佈出來一個新的蛋白序列，各個實驗室用各自的演算法預測結構，最後看誰預測對了。
AlphaFold 是谷歌 DeepMind 團隊用機器學習的方式來解決這個問題。從 2021 年釋出以後，它就開始贏預測的比賽，預測出來結構可信度相當高。
機器學習需要大量的資料，現在有兩個非常好的資料庫。一個是人類基因計劃，我們有很多不同生物體內蛋白的基因序列，另一個是蛋白結構資料庫，有幾十萬的結構已經解過和驗證過。AlphaFold 利用了這兩個大的資料庫，如果有一個新的蛋白，可以去和別的生物體內相應的蛋白序列比對，找到相似度非常高的蛋白序列，然後可以去對結構的相似度。
▲領導人工智慧程式 AlphaFold 開發的德米斯·哈薩比斯 (Demis Hassabis) 和約翰·江珀 (John Jumper) 因預測蛋白質 3D 形狀的“革命性技術”共同獲得了 25 萬美元的拉斯克基礎醫學研究獎。｜圖源：Getty Images
現在 AlphaFold 可以做到預判兩個蛋白是不是可以結合，一個蛋白是不是可以跟小分子結合。這就離製藥比較近了，因為很多藥其實就是小分子和一個蛋白複合，或是和蛋白比較重要的點複合。可以先用 AlphaFold 做一些模擬篩選，原先手工只能做幾百個，利用 AlphaFold 可以做幾百萬個，接著篩選到幾百個可以去做實驗的，再去實驗驗證。
不過，從 Alphafold 到真的製藥之間還有好幾步。AlphaFold 的模型還只是分子模型，細胞裡有幾萬個別的蛋白，你不能保證這個小分子和蛋白的運作在細胞裡沒有別的干擾。另外，細胞這部分做完，還是要到動物上再做實驗，又有另一層的生物複雜性。最艱難的，當然是最後的臨床經驗。
矽谷徐老師
最後我們講一講 AI 浪潮，你覺得 AI 對今天的年輕人和教育會產生哪些影響？
單舒甌教授
我一直覺得教育最重要的是要養成一個人學習的習慣和態度，讓這個人有很多好奇心。當思考這件事為什麼發生成為一件很快樂的事，學習就不是一種負擔或是一件很苦的事，一輩子也會有很多學習和上進的機會，也就可以更好地去適應社會的變化。因為現在的挑戰是 AI，下一次還不知道是什麼。
AI 簡化了很多事情，比如最開始的蛋白結構是靠手解的，是結構學家靠運算算出來的，現在有了AI，大家把實驗資料輸入進去，結果就出來了。但這也帶來一些危險，因為沒有經過手解的過程，你對就沒有很深入地理解，是會影響以後接著往下走的。所以現在有些做結構的學生，還是會很認真地自己手解一遍結構。
很多時候人最強的能力是一種綜合能力，我們碰到未知的東西，會根據過去的經驗去預判，去做決定。這個和計算機，和現在的 AI 還是很不一樣的。我覺還是不要把學習當成一個輸入產出的過程。一道題來了，把題解了就完了，而是要多想想為什麼。我們中國人有很多詞語去說這件事情，融會貫通、舉一反三、觸類旁通。完全理解了一個原理，是可以去推很多東西的。儘量不要把自己學成一個 AI，把做作業當成資料輸入，把考試當成輸出，還是要多一些好奇心，為自己學習。
AI 的出現讓解決科學問題有了更便捷的路徑，但真正能推動科學再進一步的，還是人類的好奇心，以及對真理的無盡追求。
你對什麼科學問題產生過好奇和研究興趣嗎，是什麼觸動了你？歡迎在評論區分享。
以上對話整理自
聲動活潑旗下播客「科技早知道」
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監製/徐濤
編審/東君
編輯/Xinghan
設計/Mori
排版/Riley
運營/George
