原文作者：Liam Drew
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流行病學研究已發現空氣汙染與痴呆症及其他大腦疾病有所關聯。如今，研究人員正在努力探究這些汙染物如何損害大腦，以及它們會帶來多大的危害。
世界各地的研究已將空氣汙染與痴呆、抑鬱、焦慮和精神病的患病風險增加聯絡起來。圖片來源：Damir Sagolj/路透社
2012年，美國羅切斯特大學的Deborah Cory-Slechta收到了“一桶腦子”。她的一位同事在研究大學周圍的空氣汙染如何損傷小鼠的心肺，請Cory-Slechta幫忙檢查小鼠大腦的損傷。作為鉛神經毒性專家，Cory-Slechta當時心想：“空氣汙染？能有多壞？”但在檢查過程中，她在小鼠大腦中看到的東西“太嚇人了”，這也改變了她的整個研究重點。
關注空氣汙染對大腦的危害[1]一度讓Cory-Slechta走進無人踏足之地。以顆粒物、臭氧或其他有毒氣體形式存在的空氣汙染會導致哮喘、肺癌和其他呼吸系統疾病，尤其是顆粒物會導致心臟病[2]，這已經得到公認。但Cory-Slechta指出，當時研究空氣汙染的人很少關注大腦，研究空氣汙染的神經科學家就更少了。Cory-Slechta的研究報告在神經科學會議上鮮有關注，以至於她不再參加這些會議。
現在，這一研究領域日益受到關注，並引發了全球範圍內的重視[3]。源源不斷的研究表明，空氣汙染程度越高，痴呆、抑鬱、焦慮和精神疾病的風險就越高[4]。研究人員還發現，空氣汙染與自閉症等神經發育疾病和兒童認知缺陷有關[5]。
2020年，頗具影響力的柳葉刀痴呆症委員會認為，空氣汙染是導致痴呆症的一個風險因素[6]，並在去年的後續報告中指出[7]，暴露於空氣中的顆粒物“現在引起了人們的強烈關注和興趣”。與此同時，英國政府的空氣汙染物醫學影響委員會（COMEAP）在2022年的一份報告[8]中發出呼籲，要對空氣汙染與痴呆症的聯絡進行更多研究。無獨有偶，世界衛生組織（WHO）在2021年全球空氣質量指南中也強調了研究空氣汙染對年輕人和老年人神經系統影響的重要性[9]。
WHO估計，全球99%的人口都生活在超出安全範圍的空氣汙染中，其中許多中低收入國家的城市空氣質量尤為糟糕。但面臨風險的不僅僅是墨西哥城和德里等特大城市居民。南加利福尼亞大學的神經科學家Megan Herting說：“即使是一些低水平暴露，人們以為對公共健康是安全的，也會影響大腦。”
帝國理工學院的環境毒理學家Ian Mudway說，研究人員現在必須努力探索這些問題背後的機制，以便採取應對措施。Mudway是2022年英國政府報告的作者之一，在他看來，這個極其重要卻又難以回答的問題是：“空氣汙染裡有什麼東西造成了這些後果？”
建立聯絡
2000年代末和2010年代初，有研究調查了墨西哥城兒童和狗的大腦，這是關於空氣汙染神經毒性的早期警告之一。神經成像顯示，與低汙染地區的兒童相比，生活在高汙染城市的兒童大腦中連線大腦區域的腦白質纖維束出現病變的比例要大得多，其中前額葉皮層似乎特別容易受到影響。此外，沒有其他腦部疾病風險因素的城市兒童在認知任務中的表現相對較差[10]（見“異常蛋白”）。
來源：L. Calderón-Garcidueñas et al. Int. J. Environ. Res. Public Health 3, 11568 (2021)/(CC-BY-4.0)
空氣汙染是一種由氣體和顆粒物構成的極其複雜的混合物，其成分因汙染源而異。車輛排放和工業生產是不同大小顆粒物的主要來源，烹飪爐灶、野火和沙塵也有所貢獻。燃料燃燒和其他來源會釋放氮氧化合物、硫氧化合物、一氧化碳和臭氧。在許多國家，包括近幾十年裡空氣質量大幅改善的國家，研究都發現了汙染與特定腦部疾病的關聯。
2023年的一項分析涉及超過38.9萬名英國生物資訊庫（UK Biobank）的參與者，結果顯示，長期暴露於空氣中的顆粒物、一氧化氮和二氧化氮，與抑鬱和焦慮程度較高有關[11]。報告的首席作者、中國北京大學環境毒物學專家李國星教授強調說，即使是極低的暴露水平也會增加罹患這些疾病的風險。
上個月，一項對蘇格蘭20多萬居民進行的長達16年的研究發現，二氧化氮累積暴露量越高，因精神健康和行為障礙而入院治療的人數就越多[12]。
同時，法國、美國和中國的研究均表明，在空氣質量改善的地區，老年人患痴呆症、認知能力下降和抑鬱症的發病率都有所下降[7]。
觀察性研究還將空氣汙染與大腦結構改變關聯起來，如海馬體體積縮小，這與老年人痴呆症風險升高是一致的[13]。Herting對全美數千名青少年大腦發育過程中的神經成像資料進行的研究表明，空氣汙染會破壞腦白質纖維束的發育。去年，她的團隊報告稱，空氣汙染暴露的增加似乎會改變大腦區域之間的交流[14]。
但此類研究尚未揭示出明確的損害模式，Herting說，她懷疑在發育階段的暴露時機可能影響了脆弱性。
儘管有大量證據表明空氣汙染與大腦受損有關，但研究人員表示，僅憑觀察性研究很難明確因果關係。例如，與生活在高收入地區的人群相比，生活在貧困社群的人們往往呼吸著質量較差的空氣，他們往往面臨更多腦疾病的風險因素，如壓力、教育水平較低和肥胖等。而且，現有的許多研究都是根據居住地來估算汙染暴露程度，卻忽視了職業和生活方式如何進一步影響汙染暴露。
研究人員認為，人們吸入的汙染物型別幾乎肯定會影響健康。標準的空氣質量測量是基於主要氣體成分和直徑小於10微米（PM10）或2.5微米（PM2.5）的顆粒物水平。但是，空氣中的微粒攜帶著一系列化學物質，從簡單的鹽類到不計其數的高毒性化合物，這些化學物質會隨地點變化而有所不同。“所有顆粒都被視為具有同等毒性。”Mudway說，“但它們是空中‘大雜燴’，包含數百上千種化學物質。”
Cory-Slechta指出，更重要的是，超微顆粒物通常不被常規監測，但直徑小於100奈米的顆粒物化學反應性更高，而且很有可能穿透人體和大腦。
Mudway認為，即使忽略監測資料的空白，對吸入多種汙染物的人群進行的觀察性研究也無法分辨出“元兇”化學物質，從而得出機理上的知識。心血管疾病是痴呆症的一個已知風險因素，所以空氣汙染對心臟和血管的損害是另一個干擾因素。“只有透過實驗才能揭開其神秘面紗。”Mudway說。
走進實驗室
實驗室研究可以抽絲剝繭，例如，展示出控制條件下真實世界混合空氣汙染物對大腦造成的傷害。2012年， Cory-Slechta 進行了一項研究，她比較了吸入羅切斯特大學附近空氣的小鼠腦與吸入過濾空氣的鼠腦。隨後，她的實驗報告顯示，在發育過程中（包括在子宮內，從母親的呼吸中）暴露於超細粒子的小鼠，存在腦白質纖維束和腦室擴大[15]。在發育過程中暴露於超細粒子的小鼠會表現出更大的衝動性和短期記憶缺陷。
大腦的生理變化與自閉症和精神分裂症等神經發育疾病患者的變化部分重疊。在老年動物身上，空氣汙染似乎加速了與阿爾茨海默病有關的澱粉樣蛋白和tau蛋白的沉積。其他動物研究發現，空氣汙染會在器官結構、細胞和分子層面造成損害。
大腦掃描結果顯示了出生後第一年內暴露於較高水平交通汙染的兒童大腦皮層厚度減少的區域（彩色）。圖片來源：T. Beckwith et al./PLoS ONE (CC-BY-4.0)
Caleb Finch在南加利福尼亞大學研究老齡化，他說，雖然不同研究顯示的損傷跡象各不相同，但有一個共同點——炎症反應。Finch和其他實驗室的研究表明，介導炎症反應的基因被啟用；與炎症有關的信使變得豐富；出現氧化應激跡象；感知損傷和保護神經元的小膠質細胞被啟用。Finch說，每一類主要的腦細胞都受到了影響。
如果炎症是罪魁禍首，或許能夠解釋為何空氣汙染是多種疾病的風險因素。炎症與情緒障礙和衰老有關，還可能干擾發育。“（炎症）會讓系統有點不太利索。” Herting說，“然後你日常生活中的其他環境和發育因素或許會打破平衡，朝著哪種疾病傾斜。”
研究人員現在開始探索是哪種空氣汙染物推動以及啟動炎症。透過對死後人腦的檢查，研究人員發現，許多空氣汙染物——包括奈米顆粒物和有毒金屬——在大腦組織中積累。吸入的PM2.5和PM10微粒可能會從肺部進入血液，然後穿過血腦屏障進入大腦。但這些微粒也可以從鼻腔沿著嗅覺神經直接進入大腦，還有可能透過其他神經進入大腦，Cory-Slechta補充說。
Cory-Slechta懷疑大腦無法承受由此產生的金屬濃度，她注意到幾十年來，病理學家在神經退行性疾病患者的大腦中看到了各種金屬的水平升高。她現在正在研究金屬如何破壞大腦化學反應——包括給小鼠服用各種奈米顆粒製劑（每種製劑只含有一種金屬）。
但是，汙染物可能無需進入大腦就能造成損傷。血液中的汙染物可能會使血腦屏障發炎，從而引起整個大腦出現炎症。英國羅莎琳德·富蘭克林研究所（Rosalind Franklin Institute）的臨床神經科學家Paul Matthews指出，肺部炎症也可能釋放內源性訊號分子，進而影響血腦屏障和大腦本身。
Matthews感到這些機制頗具說服力，在研究了幾十年神經系統疾病之後，他於2021年與Mudway聯手研究空氣汙染。兩人目前正在測試作為血腦屏障模型的細胞培養系統，並招募有痴呆症家族史的志願者。志願者在實驗室中吸入各種空氣汙染物，如交通排放氣體或木柴煙霧。認知測試將確定汙染是否會影響大腦功能，檢測血液樣本尋找引發炎症的迴圈分子和大腦發炎時釋放的化學物質。
研究人員表示，瞭解哪些群體易受到空氣汙染的危害，對於瞭解風險具有重要意義，也可能揭示相關機制。Finch說，空氣汙染可能會在更大程度上增加阿爾茨海默症基因變體APOE4患者的患病風險，APOE4是一種已知的阿爾茨海默症風險因素。Cory-Slechta說，在小鼠和人類身上進行的其他研究表明，在易受空氣汙染影響方面存在潛在的性別差異[1,15]，這可能與暴露時的生命階段有關。
困難猶存
儘管研究人員呼籲要進一步研究空氣汙染對健康的影響，但他們也承認這其中充滿挑戰。這項工作遠比研究單一毒物的影響來得複雜。而且，模擬人類暴露於汙染物的動物實驗需要昂貴的空氣調節裝置，神經科學實驗室通常不使用這些裝置。
但研究人員表示，如果這項工作取得成功，就能確定哪些汙染物的問題大，從而為旨在改善空氣質量的法規提供依據。Mudway指出，這些法規通常側重於減少濃度高的汙染物，但它們的神經毒性未必強。
美國國家神經疾病和卒中研究所（NINDS）的專案主管David Jett說，目前該領域仍然需要更多的神經科學家。NINDS於2021年啟動了一項重要的資助計劃，旨在研究環境暴露因素（包括空氣汙染）如何導致神經系統疾病。Jett估計，在2024年於芝加哥舉行的神經科學學會會議上，22000多名與會代表中，從事空氣汙染研究的不到20人。他參加會議是為了宣傳已有的研究成果，並敦促神經科學家申請資金來研究空氣汙染。Jett表示：“進展緩慢但紮實，只是沒有我希望的快。”
參考文獻：
1. Cory-Slechta, D. A., Merrill, A. & Sobelewski, M. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 63, 143–163 (2023).
2. Fiordelisi, A. et al. Heart Fail. Rev. 22, 337–347 (2017).
3. Cory-Slechta, D. A. & Sobolewski, M. Nature Rev. Neurosci. 24, 129–130 (2023).
4. Haghani, A., Morgan, T. E., Forman, H. J. & Finch, C. E. J. Alzheimers Dis. 76, 773–797 (2020).
5. Herting, M. M., Botterhorn, K. L. & Cotter, D. L. Trends Neurosci. 47, 593–607 (2024).
6. Livingston, G. et al. Lancet 396, 413–446 (2020).
7. Livingston, G. et al. Lancet 404, 572–628 (2024).
8. Committee on the Medical Effects of Air Pollutants. Cognitive Decline, Dementia and Air Pollution (UK Health Security Agency, 2022).
9. World Health Organization. WHO Global Air Quality Guidelines (WHO, 2021).
10. Calderón-Garcidueñas, L. et al. Brain Cogn. 68, 117–127 (2008).
11. Yang, T., Wang, J., Huang, J., Kelly, F. J. & Li, G. JAMA Psychiatry 80, 305–313 (2023).
12. Abed Al Ahad, M., Demšar, U., Sullivan, F. & Kulu, H. BMJ Open 14, e084032 (2024).
13. Balboni, E. et al. Environ. Res. 204, 111976 (2022).
14. Cotter, D. L. et al. Brain Behav. Immun. Health 38, 100799 (2024).
15. Allen, J. L. et al. Environ. Health Perspect. 122, 939–945 (2014).
原文以Air pollution and brain damage: what the science says標題發表在2025年1月14日《自然》的技術特寫版塊上
© nature
doi:10.1038/d41586-025-00053-y
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