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關鍵詞：癌症風險；非編碼變異；基因調控；MPRA；Nature Genetics
癌症是一種複雜的多因素疾病，其發生發展與遺傳因素密切相關。近年來，全基因組關聯研究（GWAS）已鑑定出超過258,000個與疾病風險相關的遺傳變異，其中許多是單核苷酸變異（SNVs）。這些變異大多位於非編碼區，具有低外顯率，但它們透過影響基因表達調控網路，可能在癌症易感性中發揮重要作用。
然而，目前對於這些非編碼變異如何具體影響癌症風險的機制尚不清楚。因此，系統性地鑑定和功能驗證這些非編碼變異對於理解癌症的遺傳易感性至關重要【1】。
2025年2月17日，Laura N. Kellman 等研究學者在Nature Genetics 雜誌上發表了題為 Functional analysis of cancer-associated germline risk variants 的研究論文【2】。
本研究透過大規模並行報告基因檢測（MPRA）技術，系統性地分析了與13種常見癌症相關的4,041個非編碼SNVs，鑑定出380個具有調控功能的差異活性SNVs（daSNVs）及其潛在靶基因，並揭示了這些daSNVs透過影響關鍵生物學過程（如線粒體翻譯、DNA損傷修復和Rho GTPase活性）調控癌症風險的機制。
(如需原文，加healsana並備註20250217NG)
主要研究結果
🔷功能性SNVs的鑑定：
透過MPRA技術，研究者在13種癌症相關的原代細胞中鑑定出380個具有差異活性的SNVs（daSNVs），這些daSNVs在調控基因表達方面表現出顯著的細胞型別特異性。
🔷潛在靶基因的發現：
透過整合多種組學資料，研究者為這些daSNVs提名了1,169個潛在靶基因（ptGenes），這些基因涉及多個與癌症發生發展相關的生物學過程，如DNA修復、細胞週期檢查點和Rho效應因子通路。
🔷基因網路分析：
透過對ptGenes的蛋白-蛋白相互作用網路分析，研究者發現這些基因在多個癌症型別中存在共表達和功能關聯，提示它們可能在癌症易感性中發揮協同作用。
🔷CRISPR基因編輯驗證：
透過對特定daSNVs進行CRISPR基因編輯，研究者發現這些變異能夠顯著影響靶基因的表達水平以及RhoA訊號通路的活性，從而可能影響癌症風險。
圖. MPRA鑑定13種癌症中的380個癌症風險調控變異
編者按：
臨床意義：
本研究為理解非編碼變異在癌症遺傳易感性中的作用提供了重要的理論依據和實驗資料。透過鑑定和功能驗證與癌症風險相關的非編碼SNVs，本研究不僅揭示了這些變異可能透過調控基因表達和訊號通路影響癌症發生發展的機制，還為未來的癌症預防和治療提供了新的靶點。
此外，本研究還強調了在癌症研究中考慮細胞型別特異性和基因調控網路的重要性。
未來的研究可以進一步探索這些非編碼變異在不同組織和發育階段的功能，以及它們與其他遺傳和環境因素的相互作用，以更全面地理解癌症的遺傳易感性。
科研啟發：
本研究的方法學也為類似的臨床科學研究提供了借鑑；比如，國自然基金的技術路線。
參考文獻：
【1】Buniello, A. et al. The NHGRI-EBI GWAS catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics 2019. Nucleic Acids Res. 47, D1005–D1012 (2019).
【2】https://doi.org/10.1038/s41588-024-02070-5
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編輯：Amber Wang，微訊號：Healsana；加好友請註明理由。助理：ChatGPT
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