重度再生障礙性貧血（SAA）是一種嚴重的骨髓衰竭綜合症，常見於老年患者，症狀表現為嚴重的骨髓低增生和血細胞減少。針對無法進行造血幹細胞移植的患者，採用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）聯合環孢素 A（CsA）的強化免疫抑制治療（IST）是首選治療方案。然而，ATG治療費用高且不良反應發生率較高，這限制了其在老年患者中的廣泛應用。阿伐曲泊帕（AVA）作為新型血小板生成素受體激動劑（TPO-RA），在治療SAA中展現出良好的療效和安全性，尤其適合老年患者的需求。
近期，北京協和醫院血液科韓冰等研究團隊在《Blood Cancer Journal》上發表了題為“Efficacy and safety of immunosuppressive therapy versus cyclosporine combined with avatrombopag in older adults with severe aplastic anemia: a multicenter prospective study”的研究文章[1]。該研究採用多中心、前瞻性、隨機對照試驗的方法，比較了ATG + CsA + AVA與CsA + AVA在老年SAA患者中的療效和安全性。研究結果表明，儘管兩組的客觀緩解率（ORR）相當，但ATG + CsA + AVA組的不良事件（AE）發生率顯著高於CsA + AVA組，這表明後者在安全性上具有更為優越的表現，建議其作為老年新診斷SAA患者的首選治療方案。
背景
SAA是一種以骨髓低增生和外周血細胞減少為特徵的嚴重骨髓衰竭綜合徵，尤其在老年群體中具有較高的發病率。對於無法接受造血幹細胞移植的患者，常規一線治療為IST聯合ATG和CsA，但高昂的費用及較高的不良反應發生率限制了在老年患者中的應用。
近年來，血小板生成素受體激動劑如AVA在SAA治療中展現出良好的療效和安全性，有望為老年患者提供更優的治療選擇。然而，關於AVA聯合CsA與傳統聯合方案在老年患者中的療效和安全性差異，尚缺乏前瞻性對比資料。本研究旨在比較兩種方案在老年SAA患者中的療效與安全性，以為臨床決策提供循證依據。
方法
本研究為前瞻性、多中心、隨機對照研究，獲得了北京協和醫院倫理委員會的批准，並在臨床試驗註冊網站（NCT05996393）上登記。研究於2023年9月至2024年8月期間在北京協和醫院及中國醫學科學院血液病醫院進行，納入60歲及以上的SAA或非常SAA（VSAA）患者，患者必須無使用過環孢素、他克莫司或激素的治療史，且未曾接受過血小板生成素受體激動劑（如血小板生成素、AVA等）的治療。排除標準包括其他可能導致全血細胞減少的病因、其他血液系統疾病的證據、嚴重感染或出血無法控制等。患者根據計算機生成的隨機數字分為ATG + CsA + AVA組和CsA + AVA組。
在ATG + CsA + AVA組中，環孢素以3-5 mg/kg/天的劑量給予，維持血藥濃度在100-200 ng/ml，至少六個月，且在三個月後根據療效逐漸減量；兔源ATG以3-5 mg/kg/天的劑量給予五天，AVA劑量為每日60 mg，依據血小板計數調整。在CsA + AVA組中，環孢素和AVA的給藥方案與ATG + CsA + AVA組相似。患者在血紅蛋白水平低於60 g/L或血小板計數低於20×10^9/L時可接受輸血，若絕對中性粒細胞計數低於1.0×10^9/L則給予粒細胞集落刺激因子。
主要終點為六個月時的血液學反應，以ORR衡量，包括完全緩解（CR）和部分緩解（PR）。次要終點包括複發率、克隆演變及安全性預測指標。安全性透過分析AE的發生率和嚴重程度來評估，並按照國家癌症研究所AE通用毒性標準（版本5.0）進行分類。
研究估計樣本量為82例（每組41例），以提供80%的統計效能。在資料分析中，使用SPSS軟體進行，分類變數以頻率表示，連續變數以中位數（範圍）表示。採用Fisher精確檢驗、卡方檢驗、學生t檢驗及非引數秩和檢驗評估組間差異的統計顯著性，採用二元邏輯迴歸分析評估協變數對反應率的影響。所有統計檢驗為雙側檢驗，顯著性水平設定為P < 0.05。最終分析中，共納入84名患者。
主要研究結果
研究結果概述
患者緩解
在84名入組患者中，ATG + CsA + AVA組和CsA + AVA組各42名患者。經過中位隨訪13.3個月（範圍0.3–17個月），ATG + CsA + AVA組的ORR分別為53.7%、65.9%、80.6%和71.4%，而CsA + AVA組為61.9%、73.2%、77.4%和64.3%（P > 0.05）。兩組的CR率（CRR）在3、6、12個月及隨訪末期分別為7.3%、19.5%、45.1%和40.8%（ATG + CsA + AVA組）與2.4%、19.5%、41.9%和38.1%（CsA + AVA組），兩組之間的差異無統計學意義（P > 0.05）。
預後因素分析
分析顯示，3個月的ORR是6個月CR率的獨立預測因素（P = 0.019）。儘管兩組在基線血小板（PLT）和中性粒細胞絕對計數（ANC）方面存在顯著差異，其他影響因素如性別、年齡、診斷到治療的時長等在兩組中基本相似。
復發與克隆演變
在整個隨訪期間（ATG + CsA + AVA組13.3個月，CsA + AVA組13個月），複發率為8.1%（總共62名患者）。在ATG + CsA + AVA組中，有2名患者於9和13個月復發；而在CsA + AVA組中，3名患者在中位15個月內復發。兩組在復發（P = 0.667）和克隆演變（P = 1.000）方面無顯著差異。
AE與最終結果
ATG + CsA + AVA組中64.3%的患者經歷了AE，而CsA + AVA組為35.7%（P = 0.009）。ATG + CsA + AVA組中最常見的AE包括感染（26.2%）、膽紅素升高（16.7%）和心臟毒性（16.7%）。嚴重不良事件（SAE）生率在ATG + CsA + AVA組為26.2%（11例），而CsA + AVA組為9.5%（4例）（P = 0.047）。兩組均報告了3例死亡（7.1%），且死亡原因無顯著差異（P = 1.000）。總的來看，CsA + AVA方案在療效上與ATG + CsA + AVA方案相當，但在安全性方面更具優勢。
小結
研究團隊對比了ATG聯合CsA及AVA與僅使用CsA聯合AVA在老年嚴重再生障礙性貧血（SAA）患者中的療效。結果顯示，ATG + CsA + AVA組與CsA + AVA組在ORR方面效果相當，但ATG + CsA + AVA組的AE發生率顯著更高。因此，CsA + AVA的組合在療效相近的同時，展現出更優的安全性，具有更好的臨床應用潛力。此研究突出展示了AVA在治療老年SAA患者中的優勢。
參考文獻[1] Wang, L., Ye, L., Zhao, X., Chen, M., Zhang, F., & Han, B. (2025). Efficacy and safety of immunosuppressive therapy versus cyclosporine combined with avatrombopag in older adults with severe aplastic anemia: A multicenter prospective study. *Blood Cancer Journal, 15*(119), 119. https://doi.org/10.1038/s41408-025-01328-3第一時間掌握血液腫瘤前沿研究與臨床進展
