最近菠蘿到「果殼時間」和清華師姐，也是科普作家的遊識猷暢快地聊了聊腫瘤免疫治療。師姐提的問題一個比一個犀利，從CAR-T細胞療法到PD-1抑制劑，也吐槽了那些偽科學騙局。不僅乾貨滿滿，還附贈一份“避坑指南”，走過路過不要錯過~
—點選收聽—
遊識猷：提到癌症的治療，大多數人印象還停留在比較經典的化療、放療，或者靶向藥。那麼免疫治療跟這幾種治療的區別是什麼？
菠蘿：免疫治療可能是過去20年抗癌領域最大的突破，它是一系列以調節免疫系統為核心目的治療思路。不管手術，放化療，還是靶向藥，目標都是在癌細胞本身。但是免疫治療的作用方式是間接的，就像身體裡出現了壞人，但是不直接攻擊他，而是啟用執法系統去攻擊他們。也就是說，不用直接針對癌細胞，而是啟用體內本身有的癌細胞的天敵——免疫系統，就有可能實現更好的、更長期的腫瘤控制， 這就是本質區別。
遊識猷：目前，免疫治療的主流方案有哪些？
菠蘿：現在上市的免疫療法大概分成兩大類，一類叫藥物免疫療法，一類叫細胞免疫療法。
藥物免疫療法，就是用藥物來啟用患者體內本身已經有的免疫系統。免疫系統在長期和癌細胞鬥爭過程中被癌細胞戰勝了，所以控制不住腫瘤，需要用藥物重新對它進行啟用，大家經常聽到的PD-1和PD-L1就是這一類藥物。
細胞免疫療法，就是從外源輸入一些比較強悍的、能夠抗腫瘤的免疫細胞。因為患者體內的免疫細胞能力已經不夠了，從外源輸入一些更加有針對性的抗癌效果更好的免疫細胞，就有可能實現更好的腫瘤控制。我們經常聽到的120萬一針的抗癌療法，在專業上叫CAR-T免疫療法。還有最新上市的腫瘤浸潤免疫細胞療法TIL，以及TCR-T，都是細胞免疫療法，不同的免疫細胞透過不同的方式輸入到患者體內，抑制不同癌細胞。
腫瘤疫苗也是啟用體內免疫系統的，但它不能算藥、也不是細胞。還有現在比較熱的糞菌移植，就是把一些好的菌移到患者身上來平衡或者啟用免疫系統，配合別的免疫治療。
現在的手段非常多元，所以將來免疫治療肯定也是聯合治療。對一位患者，可能會用多種方案去啟用免疫系統，以求達到最好的治療效果。
遊識猷：免疫系統真的太複雜了。剛才提到的細胞療法是用自己的免疫細胞提出來去培養，還是別人的免疫細胞直接輸進去？
菠蘿：都有。在最開始的免疫細胞治療探索中，就是拿患者自己的細胞在體外擴增，然後進行基因改造。當年魏則西用的所謂“生物治療”，就只是把免疫細胞拿出來擴增一大堆打回去，對抗癌來說基本是沒有效果的。因為血液裡面的免疫細胞，絕大多數都不是抗癌的，主要是針對細菌病毒的感染。對於人類來說，感染遠比癌症更危險，所以大量製造出來的免疫細胞，都是在幹這些事。
隨著科研的深入，科學家逐漸發現，可以用基因改造讓這些免疫細胞的特性發生變化，更好地針對癌細胞進行攻擊，這就是CAR-T治療背後的邏輯。用的就是自身的免疫細胞，因為用別人的免疫細胞會產生排異，細胞之間會相互攻擊，不太有效果。
但這樣導致的結果就是特別貴，相當於是一個定製的療法，折騰了一大圈只能給這一個人用。為了降低成本，讓這個療法更加可及，現在科學家們正在探索通用型的免疫細胞療法，也就是從健康人體內提取免疫細胞，改造後再做基因編輯，可以救治更多的患者，又不引起排異。這是非常前沿的科學研究，特別希望未來能夠更加成熟。
遊識猷：這有點像輸血，如果有通用型的血液，那輸血的成本就會降低很多。
菠蘿：對，比如O型血，雖然不是最完美的，但至少能夠耐受，同時也能達到效果。
遊識猷：對於普通的癌症患者或者患者家屬，怎樣去分辨某個免疫療法是否靠譜？
菠蘿：從科學上來說，大家去學習才能知道什麼是靠譜的免疫療法，這也是寫《癌症天敵》這本書的初衷之一。
現在腫瘤免疫治療非常熱，但商業總是跑得比科學快。當科學家還在死磕科研的時候，商業上已經有很多人在說：“我有一個免疫細胞療法，能夠治療所有癌症，你只要拿錢給我就行……”
大家要知道，如果真的是科學證明有效的藥物或者治療方式，應該都有個獲批的流程。現在市面上很多打著免疫治療旗號，尤其是細胞治療，都是沒有獲批的。大家其實是去參與臨床研究了，但臨床研究按理說是不能收費的，所以其實都是騙子。
當年“魏則西事件”以後，管控更加嚴格，市面上平靜了一陣子，同時也極大影響了真正靠譜的細胞治療的研究，近年來，政府對科研的鼓勵讓細胞治療取得了很多突破，但總有人想去鑽空子，這種亂象又死灰復燃了，甚至比當年更加嚴重。聽到很多患者講的所謂細胞治療，基本上都是把你的免疫細胞拿出來，擴增之後再打回去，沒有基因改造的過程，和當年魏則西用的如出一轍，基本都是不靠譜的。
遊識猷：那有沒有相對靠譜的治療？比如到正規三甲醫院腫瘤中心去可以嗎？
菠蘿：大家要問清楚兩個問題：第一，這種療法有沒有上市？第二，如果沒有上市，收不收費？因為如果沒有上市，那就是臨床研究，不應該收錢。如果得到的答案是，既沒有上市，又要收錢，那一定要打個大大的問號。要注意識別是不是打著某些醫院名號的騙子醫院，一般正規的三甲醫院應該是靠譜的。
遊識猷：是不是所有癌症都可以用免疫療法？
菠蘿：我相信所有的癌症最終都適合免疫療法。不過現在已經上市的免疫療法，還不能解決所有人的問題。比如PD-1免疫療法，對於20%左右的患者效果挺好，比如某些肺癌、黑色素瘤、皮膚癌患者，或者腎癌患者。但是對於前列腺癌、三陰性乳腺癌、胰腺癌，效果就不好，具體的原因現在也沒有搞得特別清楚。那對於這些患者，未來能不能從別的免疫治療獲益呢？我相信一定是可以的，只是我們還在努力尋找更適合他們的免疫療法。
遊識猷：目前的療法為什麼對有些癌症效果不那麼好？有沒有初步發現一些原因呢？
菠蘿：目前知道一些，比如前列腺癌效果差一些，因為它屬於“冷腫瘤”，也就是在腫瘤裡面本身免疫細胞就非常少，這類腫瘤有非常特殊的生物學性質，免疫細胞根本進不來，或者來了以後也活不了，所以效果就不太好。
對於皮膚癌和一些肺癌，它們屬於“熱腫瘤”。這些腫瘤裡面本來就有很多免疫細胞，用藥物去把它啟用後，就能產生治療效果。
這是目前知道的和腫瘤特性相關的一些原因，但是具體到某一個患者好還是不好，個體化差異非常大，其實還是不太清楚原因。
遊識猷：癌症患者是先嚐試傳統的化療、放療，如果效果不好再換免疫治療，還是一開始就上免疫治療？
菠蘿：現在越來越推崇免疫治療要早一點用，有一個很重要的原因就是免疫治療本質上是啟用免疫系統，所以身體狀態越好，用藥效果越好。
在臨床研究的階段，目前都是用在末線，也就是先化療、靶向，這些效果都不好再來試試免疫治療。這是為了保護患者的安全，因為不知道這個藥好不好。但藥物上市以後，隨著病例資料的積累，我們會發現使用時機在漸漸往前移。
現在，免疫治療逐漸用在二線、一線，甚至有些用在手術前，作為新輔助免疫治療。比如患者長了腫瘤，本來要做手術，但做手術以後有可能會復發，或者手術創傷比較大。就先給他用免疫療法，把腫瘤縮小或者控制得更好，再去做手術，不僅創傷更小，復發機率也會降低。當然不是所有患者都適用，但這是一種整體的趨勢。
遊識猷：化療、放療、靶向藥也跟免疫系統有關的？
菠蘿：是的，因為免疫系統在我們身體裡面最重要、也最系統化。以前大家都知道化療有副作用，會損傷免疫系統。但其實有一些化療之所以效果好，就是因為它在損傷的同時又能夠啟用免疫系統。當化療藥殺死癌細胞的時候，會引起一種非常特殊的反應，叫做免疫性細胞死亡，也就是會讓這些癌細胞裂掉，釋放出很多抗原，這時候免疫系統就會警覺了。
以前我們覺得化療、靶向藥就是去殺傷癌細胞的，至於殺傷以後發生了什麼不太關心。這些年免疫治療興起以後，越來越多更深入的研究才發現，原來所有在臨床上能夠起效的治療，本質上都會或多或少地影響到免疫系統。有一些化療藥明明損傷身體的免疫系統，但還是能夠長期的控制腫瘤，就是因為它激活了免疫系統，實現了長期控制，有點像在體內接種了一點點疫苗。靶向藥、放療也是一樣的。可以說“凡事皆免疫治療”。
遊識猷：講到疫苗，我們可能想的是那種預防性的治療，像預防宮頸癌的HPV疫苗。但這裡說的是一種治療性的疫苗，透過刺激免疫系統來起到治療的效果。
菠蘿：大家都希望能有預防性的癌症疫苗，打一針就不得癌症了，但從科學上來說幾乎是不能實現的。HPV或者乙肝疫苗本質上是病毒疫苗，透過預防病毒感染來預防某一些癌症，比如宮頸癌或者肝癌。
除了這兩類癌症之外，其他癌症是非常難以預防的。原因就在於，每一個病人的腫瘤的基因突變、免疫逃逸，都是不一樣的，很難有預防性的手段來保護大傢什麼癌症都不得。
但是當一個人已經得了癌症，知道了腫瘤特性以後，現在的科學技術手段就有可能製造出一種疫苗，專門給這個人接種，形成一種專門防止他體內腫瘤細胞復發的免疫反應，這種就是治療性疫苗。使用場景一般是在已經得了腫瘤、做了手術的患者，讓他體內有更強的保護，哪怕有個別的殘留癌細胞，也能夠清除。
遊識猷：目前的研究來看，停止免疫治療後，復發機率怎麼樣？
菠蘿：免疫治療和以前的所有治療相比，最大的一個優勢就是起效以後的長效性。以前的化療、靶向藥起效以後，耐藥幾乎是難以避免的，尤其晚期腫瘤，停藥以後體內藥物濃度下降，萬一身體內躲了幾個壞細胞，就又悄悄長起來了，而且腫瘤還會不斷進化，不斷突變，產生一些耐藥株。雖然現在只有一小部分的患者能夠從免疫治療中得到非常明顯的獲益，但是一旦獲益，持續性遠比以前要好。
最開始用免疫治療的患者，已經有人活了十幾年，而且都是晚期患者，這個是以前從未出現過的。本質原因就是，免疫系統是癌細胞的天敵，癌細胞會的免疫細胞都會。癌細胞很厲害的是會到處跑，會全身轉移，免疫細胞也會全身轉移，到處去迴圈殺敵。更重要的是，癌細胞會突變，會產生新的耐藥株，免疫細胞也會。以前用的藥物不會發生改變，所以癌細胞一變，藥物就失效了。但是免疫細胞不一樣，它自己也會變，而且有多樣性，能夠對不斷改變的癌細胞進行抑制，所以復發、耐藥就會更加困難。
並不是說免疫治療不會出現耐藥，但是整體來說持續性要比以前的療法好很多。確實也有一部分患者會耐藥，不管是一來就無效的原發耐藥，還是本來看起來有效但後來又無效的繼發性耐藥，目前也是非常熱門的研究領域。
遊識猷：免疫治療的副作用有哪些？
菠蘿：免疫治療的副作用和化療、放療、靶向藥非常不一樣。以前那些副作用更多是藥物本身對正常細胞產生了很強的殺傷，然後出現了副作用，比如化療掉頭髮，腸道細胞損傷以後的腹瀉等等。放療也會有正常組織被灼傷到。
但是免疫治療不太一樣，以免疫藥物治療為例，它激活了體內的免疫系統，但免疫系統太強也是問題，比如紅斑狼瘡之類的自身免疫性疾病，就是體內的免疫系統過於活躍，攻擊正常組織導致的。而腫瘤的產生是因為免疫系統沒有攻擊它應該攻擊的組織。這就像硬幣的兩面，這兩類疾病本質上都是免疫失調，只不過一個看起來太強，一個看起來太弱。
當用腫瘤免疫治療把全身的免疫系統強烈啟用的時候，對於某些患者來說會出現過度的免疫反應，出現肺炎、心肌炎，甚至腦炎等等，這些都是免疫治療的副作用。因此，使用免疫治療的時候，一定要遵醫囑，在專業人士的控制下來使用。
對於CAR-T這種細胞治療，副作用會更加顯著。它會產生細胞因子風暴，大量的免疫細胞在體內殺傷癌細胞的同時，引起劇烈的免疫反應，甚至有生命危險。
遊識猷：細胞因子風暴在新冠的時候也遇到過，不一定是感染致死，而是免疫系統的過度反應造成整個身體迅速的垮掉。
菠蘿：對，白肺不是病毒，是身體為了去除病毒所產生的反應，太嚴重了就會影響身體健康。
遊識猷：特別嚴重的副作用有哪些症狀？咳嗽、胸痛、發燒？
菠蘿：發燒經常會出現，另外還有不同器官的炎症帶來的症狀，比如肺部出現了問題會咳嗽、胸悶、氣短，心臟出現問題會心痛、心律失常。很難知道人體內免疫反應會出現在什麼地方，所以免疫治療後要做好監控，包括血液裡面各種細胞因子的反應。免疫系統不是越強越好，而是越平衡越好。
遊識猷：現在免疫治療的費用大概是多少？
菠蘿：免疫治療最開始上市的時候挺貴的，一針CAR-T要一百多萬，現在好像降下來了一些，但還是挺貴的。
藥物類的免疫治療如PD-1最開始在中國上市時要大幾萬一個月，後來越來越便宜，因為國產的免疫藥物上市了。
現在中國有著全世界最多品類的免疫藥物，質量也不錯，把價格壓下來了。再加上國家集採，醫保報完了以後，個人有可能一個月只花費幾千塊錢，甚至一兩千塊錢，非常便宜，經濟壓力小很多，所有的抗癌藥在中國基本上都是全球最低價。
遊識猷：現在主要是藥物類的免疫治療進醫保，細胞類還沒有進？
菠蘿：對，細胞類的有想去談判，但是目前的定價對於現在的醫保很難承擔。很多的商業保險會管，這也是商業保險的一個賣點。從衛生經濟學核算來說，雖然每一個都比較貴，但是因為整體的發病率比較低，對保險公司來說壓力也沒有那麼大。
遊識猷：成人跟兒童的免疫治療有區別嗎？
菠蘿：整體來說，多數的免疫治療對於兒童效果都不太好，尤其PD-1這一類的，具體原因沒有搞得特別清楚，研究還遠遠不夠。但是CAR-T這樣的細胞療法，對於兒童反而比成人還好一些。特別對於白血病、淋巴瘤這類血液腫瘤，兒童也比成人整體的治療效果要好。
但CAR-T細胞療法整體對實體瘤效果很差，各種實體瘤都試了，效果都不好。最近有一些非常好的研究論文發現，有一些兒童患者用了CAR-T效果挺好的。這方面還在進行很多的研究，希望能從兒童患者群體裡面找到讓CAR-T或者其他細胞療法起效的關鍵，未來能夠惠及更多的成人。
每一種不同的免疫療法在成人和兒童裡差別都挺大的。我們所做的拾玉兒童公益基金會，一直在做兒童腫瘤的科普教育，就會特別告訴家長，兒童腫瘤不是小一號的成人腫瘤，它的生物學體系，包括基因突變、免疫逃逸都和成人非常不一樣，需要單獨研究。
遊識猷：我記得以前聽過一種說法，人的免疫系統也要很多年才能發育成熟，免疫系統太複雜了。
菠蘿：對，兒童免疫逃逸的機制和成人不一樣，所以用重新啟用成人的方式去啟用兒童，可能效果也不好。腫瘤用藥不能靠推測，除非有非常強的證據證明這個孩子的腫瘤和某一些成人腫瘤類似，也許可以考慮在成人的用藥方案上降低劑量使用。
遊識猷：癌症病人怎麼改善免疫系統？有什麼比較好的方法？
菠蘿：對於免疫系統來說，有科學證據的明確影響有三個方面。
一是吃，營養均衡，不要吃太多垃圾食物，保證纖維素攝入等等。
二是運動，這是最有用的。癌症病人不能一直臥床休息，應該儘量在身體允許的情況下動起來。當然也不是劇烈運動，適可而止即可。最近有一篇非常重磅的《新英格蘭醫學雜誌》的研究，是一個隨機對照實驗，讓接近900個患者分成兩個隨機組。一組四百多個人，只給一個科普資料，讓他自己去看健康運動比較重要。另外一組四百多個人，要求他們必須和康復師一起運動。透過隨訪兩個組的複發率和生存率發現，運動組平均生存率提高了30%左右，複發率降低了20%多！效果超過了多數的抗癌藥！花錢請個健身教練是挺貴的，但總比吃抗癌藥便宜多了。
三就是心態了，心情也非常重要。這件事兒有點矛盾，越說心態重要，可能大家越焦慮，希望大家都能“心大一點”。我有個好朋友做過一個對肺癌患者的問卷調研，發現那些焦慮值比較低的患者，整體的生存率和複發率都要更好一些。所以長期的焦慮會影響免疫系統，也會影響預後。
免疫治療已經改變了無數患者的命運，在我的新書《癌症天敵：免疫治療的突破與希望》中，系統介紹了前沿腫瘤免疫治療，也教大家如何識別騙局，感興趣的朋友可以點選購買~
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