新智元報道
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編輯：KingHZ
【新智元導讀】還在質疑AI生物製藥「紙上談兵」？Chai-2已經把抗體設計成功率從0.1%提升到16%，而且還是零樣本！不僅是技術奇蹟，這更是正規化革命：下一代藥神，可能不是生物學博士，而是提示詞工程師。
AI藥神來了？
最近，AI初創Chai Discovery宣佈：
分子設計模型Chai-2正在重構藥物設計邏輯。
如果說結構預測是生物界的ImageNet，那麼Chai-2就是生物界的Midjourney。
在關注AI投資的部落格節目「No Priors」(零先驗)中，Chai Discovery的聯合創始人Josh Meier和Jack Dent分享了AI+生物醫藥的趨勢。
主持人是華人郭睿（Sarah Guo）。她專注於對卓越科技初創企業進行早期風險投資。
他們認為這不僅是一次效率革命，更是一次科學方法的正規化轉變——從實驗室試錯到AI主導生成，全新的生物科技時代正加速到來。
生物學的生成提示時代，或許正在逼近：以後，「動動嘴」就能造生物醫藥💊！
10年後，哈佛室友再攜手
從大學時代，聯創Josh Meier（下圖左）和Jack Dent（下圖右）就是好朋友。
在哈佛時，他們既是室友也是同學，大學都攻讀計算機科學，而Josh還兼修了化學。
畢業後，他們雖然各奔前程，但始終保持著聯絡：每三到六個月，他們就會交流一次，Josh就和Jack分享他的研究。
畢業後，Jack Dent一直從事軟體開發。創業前，Jack做到了美國線上支付公司Stripe的核心工程與產品負責人。
那是什麼讓Jack Dent選擇轉戰抗體設計？
一切緣於Josh的深度交流，Jack終於明白他們不是在做「玩具」，而是在改寫整個行業。
一旦知道未來人類能「以原子級精度」設計分子，就再也無法忽視這種機會。
Jack說：「相比之下，其他專案都顯得不那麼重要。」
為何要啃藥物設計這個「硬骨頭」？
過去十年，AI藥物設計始終停留在研究層面，鮮有藥物真正上市。
為什麼他們決定投身AI藥物設計？
Josh表示，這是經過深思熟慮的「押注」：
過去，我們也心動過，但當時技術離產品化還太遠，不是創業的好時機。
但你不能等技術成熟再創業，那時機會視窗可能早沒了。
最佳時機就那麼一到兩年，機不可失，時不待我。
首先，他們押注結構預測、蛋白質摺疊的技術會大幅進步。
2022年，谷歌帶來了突破性模型——AlphaFold 2。
這基本上解決了蛋白質摺疊問題。
論文地址：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8371605/
開源地址：https://github.com/google-deepmind/alphafold
但AlphaFold仍侷限於預測蛋白質結構，無法處理分子間複雜的相互作用，而這正是藥物設計的關鍵。
其次，他們押注在擴散模型和LLM的突破，能把結構預測推進到新的高度。
基本上，上一代的結構預測模型只能預測蛋白質的一種構象，也就是蛋白質的一種「檢視」。這有點像早期的影像模型，還沒有擴散模型，它們無法生成多樣化的結果。
他們認為，生成能力也將影響藥物發現和蛋白質摺疊領域。
更重要的是，他們的理念不是實驗室模型，而是打造可移植、通用的AI平臺。
Chai的願景是讓生物從「科學」變為「工程」，而強大的通用平臺是關鍵。
抗體設計模型Chai-2=分子版Midjourney？
那模型到底是怎麼工作的？
AI藥物設計的第一塊拼圖是結構預測。
一開始，他們就打造了自己的預測引擎Chai-1，並開源給了全行業。
它就像原子級的顯微鏡，讓大家看到蛋白質在三維空間中每一個原子的排布。
論文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.10.615955v2
專案連結：https://github.com/chaidiscovery/chai-lab
下一步是去移動這些原子，改變序列，然後觀察這些改變的影響。
從高層次上看，抗體設計模型是這樣的：
向它提供一些資訊，比如抗體的目標靶點；
然後，為了滿足約束條件，模型會嘗試將原子放置在三維空間中不同位置。
研究人員可以直接告訴模型：「這是目標蛋白，我想要你生成可以與之結合的分子。」隨後，Chai-2模型既能生成蛋白質序列，同時也能生成它的3D結構，而且能與該靶點結合。
論文連結：https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf
直覺地說，結構預測好比影像領域的ImageNet。
在結構預測中，模型要從蛋白質序列預測其三維結構，這有點像分類任務。
而分子設計，則更像是生成式任務，好比Midjourney用於影像生成；基於已有的原子佈局，生成與之互補的新原子排列。
好比是「鎖與鑰匙」：蛋白質靶點是一把鎖，而你要用生成模型設計出適配的鑰匙分子。
而且，在整體結構誤差上，AI預測結構的誤差經常小於一個原子。這就是Chai-1被稱為原子級顯微鏡的原因。因為如果你無法看清鎖的形狀，又如何去設計鑰匙呢？
行業革命：真正的「零樣本」
類似大語言模型，Chai-2也湧現了類似「詞彙」之類的概念性結構。
也許，蛋白質之間的相互作用規律，早已嵌在資料中。而Chai-2能夠將這些規律泛化到全新的領域。
也就是說，模型不是「域內泛化」：Chai-2沒有見過測試靶點和對應的結合配體。
在論文的補充材料中，研究團隊展示了一張圖，進一步驗證了這一點。
在測試中，Chai團隊專門排除了訓練集裡可能見過的序列。在抗體結構資料庫SAbDab中，研究者把訓練集中相似度超過70%的序列一律剔除。
抗體結構資料庫SAbDab每週更新資料。所有結構均標註多項屬性，包括：實驗細節、抗體命名（如重鏈-輕鏈配對資訊）等
最終得到一批對模型來說「全新」的任務。而模型的成功率幾乎沒有下降，表現穩定。
這說明模型並不在乎傳統生物學上的分類方式。這就是團隊對模型所學內容為何如此激動的原因之一。
這是真正的「零樣本」，讓抗體設計成功率從0.1%飆升到20%。
幾個月前，人們無法想象AI能一步到位生成可用抗體。但現在它做到了。
類似這樣革命性的突破，上一次是在20世紀70年代，當時一系列新技術改變了行業。
透過這種方法，團隊真正說服了自己，也說服整個科研界：Chai-2確實有效。
在未來5到10年內，他們認為這能夠發現一整類全新的分子，解鎖全新的靶點，開啟全新的市場，為患者帶來前所未有的治療手段，真正治療那些此前無藥可治的疾病。
總體來看，AI社群的反饋也非常積極。在釋出後的幾小時內，早期接入申請就湧入了數百人請求。因為團隊規模很小，他們目前只好優先安排合適的早期合作物件。
他們認為：「單靠一家公司，絕不可能覆蓋所有靶點和疾病。」
目前，AI設計的抗體已足夠驚豔，但還需大量實驗驗證，包括毒性、藥代動力學、製造成本等等。
所以，為了建立真正的商業「護城河」，他們正在擴大團隊，實現兩大目標：
第一，把AI輸出的「抗體初稿」轉化為真正的「候選藥物」。
第二，直接「零樣本」生成完整藥物候選分子。
舊正規化被顛覆
「動動嘴」就能設計新藥物？
Chai團隊的一個重要判斷是：未來最強的抗體工程師，很可能不再是傳統生物學博士，而是「分子提示詞工程師」。
Josh解釋說：「Chai-2不只是一個模型，而是潛力巨大的工具。 但是要釋放潛力，需要精心設計提示詞（prompting）。」
一年之內，他們將抗體設計的成功率從不足0.1%提高到了接近20%。
所以如果放眼未來25年，那麼為什麼不能在來年裡把它提高到50%，甚至接近100%呢？
比如最近在迷你蛋白（mini-protein）方面的成果，在五個不同的靶點上的測試，所有靶點都成功了，70%的設計方案在實驗中奏效，並具有極強的結合能力。
未來，甚至其他型別的分子也完全可能達到類似的成功率。
一旦擁有了這種能力，就真的進入了「分子計算機輔助設計」的時代——
就像機械工程有SolidWorks，創意設計有Photoshop一樣，生物學也將擁有完整的軟體工具套件。
一旦能夠在原子和分子的層面進行設計、程式設計和理解它們之間的相互作用，其影響之深遠確實令人振奮。
AI如何真正改寫生物醫藥？
在論文中，他們的提示詞由程式自動生成，但未來真正應用在藥物開發場景裡，科學家需要精準定義目標。
這些情況會讓提示詞（prompt）變得更加複雜，也意味著需要真正合適的AI產品。
當開始在實驗室進行這些實驗時，我們希望模型能從結果中學習，然後參與下一輪設計，真正像助手那樣參與整個流程。
這不僅是模型問題，更是流程革命。
那些從業30多年的抗體工程師，已經習慣用某種方式進行藥物發現。
現在出現了全新的正規化，這本身就是一個需要公司投入解決的問題。
這是AI藥物設計的真正門檻：最大的阻力，不是技術，而是觀念和流程的慣性。
最興奮的，往往就是這些抗體工程師和生物學家。
目前，他們的工作非常繁瑣，而且回饋週期很長、問題又很難解決。他們非常渴望找到更好的方法。因為這意味著可以把更多時間用在系統設計、架構設計，或者打造更復雜的產品上。
現在，人們才剛剛開始真正思考這種工具能實現什麼。
從科學到工程
從夢想到現實
AI正在讓「藥物設計」這件事，從靠運氣、拼資源的科學探索，轉向「可複製、可放大」的工程流程。
過去10年，AI在生物領域始終被質疑為「紙上談兵」；但從今天開始，它或許真正進入臨床、進入實驗室，進入每一個生物工程師的工具欄。
生物，不再只是「發現」；它開始走向「製造」。
參考資料：
https://x.com/vitrupo/status/1940791836429504791
https://www.youtube.com/watch?v=rFFi2Guv2nU
https://open.spotify.com/episode/1pC5wDz5ta9OwpRgIRO6fe