科研的路上，總有一些瞬間，會讓探索者激動萬分。對於朱彥宇而言，這個瞬間發生在顯微鏡下——他第一次清晰地“看見”活細胞內那些微小卻至關重要的DNA序列之間悄然的交流。這項名為Oligo-LiveFISH的技術，推開了一扇全新的窗，讓窺見生命最深處的基因組動態成為現實。
近日，斯坦福大學團隊開發了基於CRISPR的高時空解析度的活細胞染色體成像技術，這項技術可以動態追蹤多種細胞型別中的基因組位點，為染色質動態結構研究提供了全新工具。相關研究成果以“High-resolution dynamic imaging of chromatin DNA communication using Oligo-LiveFISH”為題發表在Cell上。北京大學化學與分子工程學院2011級本科校友朱彥宇是論文的第一作者。
論文連結：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.032
朱彥宇
真核生物染色體的三維結構和動態變化在調控基因轉錄和細胞功能中起著至關重要的作用。許多疾病如癌症、神經系統疾病、發育異常等發病機制往往與三維基因組結構異常有關。傳統成像和測序方法已經揭示了許多三維基因組結構，然而這些方法往往需要將細胞固定下來，如同給疾馳的列車拍下一張張靜態照片，因此只能揭示靜態的結構。
“生命活動是一個動態過程。”朱彥宇的這句話，點出了他研究的核心。除了靜態結構外，染色質的動態變化也至關重要。“我們需要加上第四個維度——時間，”朱彥宇解釋道，“去觀測DNA的組織結構隨著時間如何變化。”這並非易事，尤其是在活細胞內追蹤那些非重複基因序列，標記效率，信噪比等挑戰如同一道道難以逾越的屏障。
朱彥宇及其合作團隊開發了一種高時空解析度的活細胞染色體成像平臺Oligo-LiveFISH，巧妙地將CRISPR基因編輯系統的精準定位能力與熒游標記相結合，實現了動態追蹤包括原代細胞在內的多種細胞型別中的重複和非重複基因組位點，為染色質動態結構研究提供了全新工具。
此外，他們將Oligo-LiveFISH與三維超定位顯微鏡技術(3D super-localization microscopy)結合，以高空間解析度和時間解析度在三維空間中追蹤了非重複基因組區域的動態變化。
Oligo-LiveFISH圖文摘要
“第一次看見T細胞或是神經細胞裡面非重複DNA序列是如何運動的，那種激動難以言喻，”朱彥宇回憶道，“彷彿窺探到了宇宙的深處的微光。”這束光，不僅照亮了微觀世界，也照亮了科研者內心的探索欲。當然，每一次“看見”的背後，是無數次嚴謹的對照實驗和驗證。
Oligo-LiveFISH帶來的不僅僅是“看見”，更是“理解”的可能。朱彥宇團隊發現，DNA位點間的相互作用並非雜亂無章，而是遵循著特定的模式。基於Oligo-LiveFISH，他們提出了兩種DNA動態相互作用模式：一維順式通訊（1D cis-communication）和三維反式通訊（3D trans-communication）。此外，基因位點的運動與轉錄息息相關。以FOS基因為例，當它被啟用轉錄時，不僅其增強子和啟動子之間的3D三維空間距離減小、約束性增加，並且運動變慢，從而形成了一種更穩定的相互作用。這一現象可能源於在轉錄過程中，轉錄因子和RNA聚合酶的募集增加了染色質微環境的擁擠程度。
“用通俗的語言來說，就是基因在表達的時候，調控基因轉錄的位點，聚集在一起，不僅距離變短，動的也變慢了，彷彿在用一種DNA的語言互相交流一樣。”
這些發現，解答了生命科學領域中一些基礎且重要的問題。作為一種活細胞DNA成像技術，Oligo-LiveFISH在未來可用於觀測在各個時間尺度下，許多細胞型別尤其是以前從病人身上取得的難以被觀測到的原代細胞中染色體的動態變化。對於疾病研究而言，這意味著可以直接觀察病人原代細胞中染色體的動態異常，為疾病機理的闡釋和診療提供前所未有的視角。
朱彥宇在斯坦福大學作報告
這項研究的成功，是多學科交叉融合的碩果。它巧妙地集合了細胞工程、CRISPR技術、RNA化學、3D顯微鏡技術、機器學習乃至物理建模等眾多領域的知識與智慧。朱彥宇深知，這離不開許多知名學者的指導。他所在的斯坦福大學亓磊（Stanley Qi）教授課題組，在開發基於CRISPR的基因調控、表觀遺傳編輯、基因組成像等工具方面享譽國際；而諾貝爾化學獎得主W.E. Moerner教授，則是單分子光譜學和超解析度熒光顯微鏡領域的先驅，其課題組致力於將尖端顯微鏡技術應用於觀測複雜生命過程；此外，Andrew Spakowitz教授在高分子物理領域的深厚造詣，以及林雪秋教授在計算生物學方面的專長，都為這項技術的誕生貢獻了不可或缺的力量。“在一個如此頂尖的跨學科團隊中，我學到了太多東西。”朱彥宇表示，“正是得益於各位導師的悉心指導和實驗室同學們的無私幫助，Oligo-LiveFISH才得以從概念走向現實。”
回顧自己的科研之路，朱彥宇將其起點追溯至北京大學化學與分子工程學院。他形容那裡如同“埋下了好奇的種子”的地方。“對於一棵樹，無論後來是枝繁葉茂也好，開花結果也好，最重要的是要從根基汲取營養。”嚴謹的學風給他留下了深刻烙印。裴堅老師的《有機化學》，將紛繁複雜的機理講得深入淺出；李娜老師全英文的《分析化學》，讓他初次接觸到熒光顯微鏡、FRET等此後科研中常用的技術；趙新生老師和蔣鴻老師的《中級物理化學》，則深化了他對化學過程的理解。
本科畢業前夕朱彥宇與同學在玉淵潭公園
“高毅勤老師不僅是《物理化學》的授課老師，也是我本科的科研導師。”在高老師課題組，朱彥宇初涉理論與計算化學。“當時我們研究的是一類名為環二核苷酸的第二信使分子，”他回憶道，“這類分子化學結構非常相似，但對下游的受體蛋白STING卻展現出截然不同的生物學活性。這其中的奧秘令人著迷。”他運用溫度積分增強抽樣與分子動力學模擬相結合的方法，對這些小分子進行了細緻的構象分析，揭示了不同環二核苷酸分子在溶液中構象分佈的差異，並闡明瞭配體小分子自身的構象變化在配體–蛋白相互作用中的重要性。
“這段寶貴的科研經歷對我以後從物理化學的角度深入研究生命科學是非常重要的。”高毅勤老師還曾給予朱彥宇一個重要的建議——要時刻關注化學過程和生命過程的“時間尺度”。這一洞見，在Oligo-LiveFISH的研究中得到了深刻體現。“我們特別測試了這項技術在從18毫秒到秒，再到分鐘、小時等不同時間尺度下，觀察DNA動態變化和交流過程的能力。正如莊子所言‘朝菌不知晦朔，蟪蛄不知春秋’，DNA的運動遵循何種模型，與其所處的觀測時間尺度密切相關。”
當然，北大給予朱彥宇的，也遠不止於實驗室裡的專業知識。像閻步克老師的《中國傳統官僚政治制度》這類文史類課程，以及各類名師講座，極大地拓寬了他的知識面，也錘鍊了他的思辨能力。“這些看似與化學‘無關’的滋養，實則為我理解這個複雜的世界，以及日後面對複雜的科研體系，提供了多元的視角。”
“我們永遠都在面對可能性生活，”朱彥宇說，“很多事情也不是計劃出來的。”朱彥宇坦誠自己最初也並不十分清楚具體對哪個方向最感興趣。“因為高中有數學競賽的經歷，加上一直覺得把數理基礎打牢終歸是有益的，所以我早期對理論計算和物理相關的工作比較青睞。”直到博士生涯的中後期，透過文獻閱讀和學術會議的交流，他才逐漸將目光聚焦到“染色質動態變化與基因調控的關係”這一充滿挑戰與機遇的領域。“我驚喜地發現，自己以往在數學、物理，尤其是光學成像方面的背景知識，對於理解這一複雜生物學過程竟然如此有用。”
博士期間參訪德克薩斯州奧斯汀大學
“如果能在年輕的時候就找到一個願意為之奮鬥一生的方向，是極其幸運的。有意義的工作和無條件的熱愛，會給人一種奮不顧身的使命感，而這種使命終將引導我們穿過充滿荊棘的狹窄的道路。”
個人簡介
時值“十四五”規劃收官與“十五五”戰略擘畫的歷史交匯點，北京大學以“科技創新年”錨定時代座標，在百年變局中勇立創新潮頭。從燕園出發的北大人，以科學探索的火炬照亮人類認知的暗域，將論文寫在國家戰略需求的最前沿。#科創星蹤#專欄，聚焦全球北大校友的科研動態與學術前沿，未名之水匯入科技創新的星辰大海，一同見證北大校友與母校為人類科學事業進步同頻共振的求索之路。
科研之路，鮮有一帆風順。“充滿了不確定性，也會有焦慮感。”朱彥宇對此深有體會。“如果我們能在每一次的‘失敗’中認真總結經驗，就有可能在這看似的生存困境中，逐漸摸索到科研乃至生活的某些真相。”
朱彥宇在加州太浩湖滑雪
“絕大多數科研人員的道路都不是坦途，而是會經歷各種各樣黑暗的時刻。”Oligo-LiveFISH專案剛起步不久他意外雙手受傷，病假數月。
在科研的重壓之下，朱彥宇找到了屬於自己的精神慰藉——閱讀。《莊子諵譁》的逍遙與智慧，《巴黎聖母院》的深沉與悲憫，《三國演義》的謀略與人性，《呼嘯山莊》的激情與宿命，閻步克的《波峰與波谷——秦漢魏晉南北朝的政治文明》中對歷史興衰的深刻洞察，《蘇東坡傳》中東坡的豁達與灑脫……這些閱讀經歷，潛移默化地影響著他的科研之路與看待世界的方式。“學生時期讀過的書、背過的詩詞，彼時或許不解其深意，但在人生的某個瞬間，會突然‘真正讀懂’。”歷史的複雜性，讓他學會從多角度看待科研中的複雜體系，避免非黑即白的簡單論斷，仔細求證，不輕易下“想當然”的結論。
“當我們全身心投入某件事時，可以忘卻外界的煩惱，並因此獲得了某種，哪怕也許只是暫時的，內心的安寧。”朱彥宇引用《送東陽馬生序》中的“以中有足樂者，不知口體之奉不若人也”，這或許就是他所體味的，一種做科研的純粹幸福。
朱彥宇作為第一作者在PNAS、mBio等刊物上發表的文章
如今，AI與生命科學正以前所未有的速度重塑世界。朱彥宇對此充滿期待：“生命科學領域有太多的未知的重要的科學問題了。用物理化學的知識和方法，去探索，解決，認知這些問題，是一件令人激動的事情。”這顆在燕園埋下的種子，正跨越重洋，在科學的前沿綻放出獨特的光彩，而他，依舊在顯微鏡下，耐心聆聽著生命最本源的密語，期待著下一次“窺見宇宙奧秘”的瞬間。
朱彥宇，2011-2015年就讀於北京大學化學與分子工程學院並取得學士學位。2020年博士畢業於威斯康星麥迪遜大學化學系物理化學專業，博士期間利用超分辨熒光顯微鏡研究細菌中的轉錄和翻譯過程，以及抗菌肽的殺菌機制。2021年起，任斯坦福大學生物工程系博士後，致力於開發活細胞中的DNA高分辨成像技術。他在以第一作者身份在Cell，PNAS，mBio，Biophys. J., J. Biol. Chem.等刊物，並以共同作者身份在Science，Nature，Nat. Commun.，ACS Chem. Biol.，J. Phys. Chem. B 等刊物發表論文。
統籌 | 邱放
編輯｜邱放、程一凡
圖片｜校友本人提供
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