小紀有話說：
人類大腦中存在著約860億個神經元，這個數字有多令人震撼——即使是地球上80億人每人負責解讀10個神經元，也無法窺見這座神秘殿堂的全貌。而真正令人著迷的，不止於這些神經元本身，更是它們之間錯綜複雜的連線方式。這些被稱為“腦連線組”（connectome）的神經網路，可能是我們解開人類學習、記憶之謎的關鍵密碼。
然而，想要繪製人類大腦的完整神經線路圖（wiring diagram），挑戰超乎想象。即便是在果蠅、線蟲這些微小生物上取得了突破，但人類大腦的複雜程度仍令科學家們望而生畏。哈佛神經科學家傑夫·利希特曼（Jeff W. Lichtman）指出，僅僅儲存這張神經連線圖譜所需的資料量，就將超過地球上現有的所有硬碟容量總和。作為腦連線組研究的先驅，利希特曼教授認為大腦或許已經是能夠執行人類複雜需求的最精簡系統。
在探索人類認知的漫長征途上，我們或許正站在珠穆朗瑪峰的山腳。面對這座人類智慧的高峰，一個根本性的問題始終縈繞心頭：是什麼樣的神經連線模式，讓我們擁有了思考、意識，併成為獨特的個體？透過利希特曼教授及其團隊的開創性研究，我們正在一步步揭開這個謎題的面紗。
文章來源：追問nextquestion
哈佛大學分子與細胞生物學系的傑里米·R·諾爾斯講席教授，哈佛藝術與科學學院聖地亞哥·拉蒙·卡哈爾講席教授，美國科學院院士，世界著名的神經生物學家。他以在連線組學領域的開創性工作而聞名，發明了“Brainbow”技術等創新方法，致力於繪製大腦神經連線圖譜，揭示大腦發育、學習與記憶的神經機制。
Sean Carroll
約翰·霍普金斯大學自然哲學教授
約翰斯・霍普金斯大學霍姆伍德自然哲學教授，聖塔菲研究所分形學院成員，美國著名理論物理學家、作家和科學傳播者。他從事物理學和哲學研究，並對世界最底層的執行機制感興趣。目前的研究興趣包括量子力學、時空、統計力學、複雜性和宇宙學等領域的基礎問題。著有《尋找希格斯粒子》《大圖景：論生命的起源、意義和宇宙本身》等。同時，也是播客“心智圖景”（Mindscape）主理人。
肖恩·卡羅爾：我們知道神經元是大腦的重要組成部分。但除了神經元之外是否有其他種類的腦細胞？
傑夫·利希特曼：神經元和膠質細胞（glial cells）共同組成了大腦，但其中真正傳遞資訊的是神經元。傳入資訊可能來自耳朵、眼睛、舌頭、鼻子、皮膚、肌肉等處的感受器。接收到刺激後，感覺神經元（sensory neuron）會將資訊轉換為電訊號，並傳遞至其他神經元。在這個過程中，神經元網路會對訊號進行高度複雜的處理。
神經系統的最終目的是對感知作出反應。當一隻小老鼠看到老鷹迅速逼近，它會快速移動四肢朝著遠離老鷹的方向逃跑。這個過程依賴於複雜的神經連線通路，從眼睛和耳朵中的感覺神經元接收外界資訊，一直到控制足部和前肢肌肉的運動神經元，促使老鼠迅速奔跑逃生。
實際上，人類也遵循同樣的行為模式：感知輸入，運動輸出。當然，人類的行為不僅僅停留在這種簡單的反射層面。我們能夠儲存過去的經驗，即使在沒有任何外部刺激的漆黑的房間裡，我們依然能夠思考、回憶，並做出決定。當你躺在床上，你也許會想：“我最好現在起來上個廁所，以免在半夜憋醒。”你還可能突然想起自己忘了做某件事，比如：“我得去洗內衣，這樣明天才有乾淨的穿。”這一切並不是由外部刺激引發的，而僅僅是過去經歷中的某個念頭浮現出來。
肖恩·卡羅爾：能否再深入地講述一下神經元的基本機制？
傑夫·利希特曼：我們可以把神經元類比為整個大腦的縮影。大腦接收來自感官的資訊後會思考出策略並執行。例如，老師問小學生“5+8等於多少？”，孩子經過思考後得出答案並決定舉手回答，便會向三角肌傳送訊號，抬起手臂，同時協調肱二頭肌和肱三頭肌的運動。
同樣，每個神經元也以微觀方式進行類似的處理。若神經元接受的訊號足夠強（可能是足夠多的訊號同時傳遞，或某些訊號特別強烈），它便會向下遊神經元進行傳遞。訊號透過兩個神經元之間的突觸（synapse）進入下游神經元的樹突（dendrites）。樹突結構具有像樹杈一樣複雜的分支，通常見到的神經元影像中分支眾多的就是樹突。還有一種不同尋常的“電線”，它不太有分支，且可能延伸至大腦皮層其他區域或者深入脊髓（有的長約一米），這種長長的結構便是軸突（axon），它負責向其他細胞傳送資訊。總而言之，樹突像天線，負責接收訊號；資訊經過細胞體處理後，就由像發射器一樣的軸突，將訊號傳遞給其他神經元。
肖恩·卡羅爾：你剛才的比喻很有意思，把神經元擬人化了——它接收輸入，然後決定是否要輸出。那麼，我們對於神經元的反應機制瞭解多少？給它一定的輸入就會啟用軸突嗎？
傑夫·利希特曼：神經元有一個閾值（firing threshold），也就是說，只有當輸入訊號達到一定強度時，它才會“注意”到。這和人的感知很相似——在嘈雜的環境中，只有非常響亮的聲音才會引起注意。但在周圍一片寂靜時，即使是微小的聲音也能引起你的警覺。神經元的工作方式也是如此，它們在背景噪聲水平之上尋找有意義的訊號。如果發現訊號具有足夠的重要性（salience），神經元會放大這個訊號，並告訴它的“同事”：“這個資訊值得關注！”
這和社交媒體的資訊傳播方式很像。如果你在社交平臺海量的影片中找到一條特別吸引你的內容，就會轉發給好友。實際上，你的大腦運作方式也是這樣。從微觀上看，神經元會判斷哪些資訊重要，並把資訊傳遞出去，最終調動你的手指把資訊轉發給你的朋友。因此，大腦內部互聯的神經網路，與現實世界裡人們互聯的資訊網路驚人地相似。
肖恩·卡羅爾：所有神經元的放電機制是一樣的嗎？比如，它們在接收到輸入訊號後，遵循相同的“演算法”來決定是否放電？還是說不同神經元有不同的“程式”？而且這些“程式”會隨著時間發生變化嗎？
傑夫·利希特曼：神經元確實有不同的“程式”。有些神經元在被啟用時會產生一個動作電位（action potential），也就是沿著軸突傳播的電訊號，用來與其他細胞交流。而有些神經元受到刺激後會連續釋放一串動作電位（burst firing），它們透過動作電位的頻率來編碼訊號的強度。也就是說，輸入訊號的強度（振幅）會在輸出時被轉換為頻率*。
*譯者注：這是比較簡化的說法，訊號振幅決定神經元是否繼續傳遞訊號，但不完全與輸出頻率掛鉤。頻率會受到很多因素影響，不止是訊號強度。
這有點像收音機的調幅（AM, amplitude modulation）和調頻（FM, frequency modulation）。神經元的輸入像調幅，即訊號強度決定了初始輸入的振幅，而神經元的輸出更像調頻，即透過動作電位的頻率來表達資訊的強弱。不同神經元的調製方式各不相同，這種差異主要來源於細胞膜上的離子通道型別。這些通道決定了哪些帶電離子可以透過，以及這些離子的流動方式，從而影響神經元的電位變化。有些神經元的反應是線性的，而有些是高度非線性的，因此整個系統的行為相當複雜。
所以，“所有神經元的工作方式相同”這個說法是錯誤的。即便是給一個單獨的神經元建模也極其複雜。最簡單的方法是用實驗手段對神經元進行“階躍去極化”刺激（step function depolarization）*，然後記錄神經元的放電情況。
*譯者注：神經元和細胞液中充滿各種不同型別的離子，實驗中經常透過控制神經元的電壓來觀測此電壓下的電流。
僅是基於細胞膜上的離子通道特性來建模，這就已非常複雜。而我們腦中有860億個這樣的神經元，它們時刻都在相互交流——每個神經元要接收來自大約1萬個不同神經元的輸入，同時又向另外1萬個不同的神經元傳送訊號。這正是為什麼我說，我們或許可以描述大腦的運作方式，但真正理解它則是另一回事。
肖恩·卡羅爾：既然人腦中有這麼多的神經元，我們之所以更智慧，是否是因為擁有更大的腦子和更多的神經元？
傑夫·利希特曼：首先，相較於我們在動物世界中瘦小的體型來說，我們的大腦占身體比重更大。這種現象當然是我們聰明的部分原因。但我們的腦子絕不是最大的，比如大象和鯨魚就擁有更大的腦子，但它們並不比我們更聰明。它們龐大的大腦部分用於控制更大的肌肉和處理來自龐大身體的感官資訊。
而且大腦的大小並非唯一關鍵。人類大腦不僅相對較大，還擁有大量聯絡皮層（association cortex）。如果一個人因腫瘤切除了部分聯絡皮層，TA仍然有基本認知能力，儘管可能會丟失一些記憶，但不會立即顯現出明顯缺陷。我們擁有比任何其他動物更多的聯絡皮層，這可能是智慧的重要來源。
至於神經元數量，大象和鯨魚擁有更多更大的神經元。但神經元數量並非衡量智慧的唯一標準——某些極其聰明的鳥類，如烏鴉，甚至比人類擁有更多的神經元，但它們的大腦更小，神經元高度緊湊。因此，大腦更大、神經元更多或更大，並不必然意味著更高的智慧，它們只是人類具有高智慧的一部分必要條件，但並不充分。
▷不同物種腦-身體質量關係。圖片來源：Concavenator （CC BY-NC-SA 3.0）
肖恩·卡羅爾：神經元的功能是設計好的，還是每個神經元的“程式”可以隨時間變化？
傑夫·利希特曼：神經元是很靈活的，因此我們可以學習新的知識。比如一個剛入學的孩子可能還不知道回答問題要先舉手，因為這種行為不是神經系統的基因決定的。他們只有在瞭解規則後（經過老師反覆強調“不要喊叫，要舉手”），才形成了舉手的行為模式。在眾多動物當中，哺乳動物尤其是人類的神經連線，非常依賴外界的塑造。
這也是神經科學中的一個很有意思的問題：環境是如何改變神經連線的？科學家推測神經元的學習過程涉及突觸可塑性。儘管我們還不能完全描繪出資訊如何從聲音傳遞到大腦皮層並最終形成記憶，但現代人工神經網路的研究，已經從視覺系統的研究中受到了啟發。
肖恩·卡羅爾：我原本認為學習行為和對刺激的反應主要取決於神經元之間的連線，而不是單個神經元內部的“程式設計”。這麼理解對嗎？
傑夫·利希特曼：兩者都有作用。目前我們主要研究的是神經元連線模式，但神經元的敏感性也會改變，經驗上突觸本身會變得敏感或鈍化。即便是神經元連線方式整體沒有變化，連線的強度也可以調整。因此，只要有價值，一切都會被用於進化。“好用就行”，大腦結構的複雜性並不需要考慮人類的理解力。
肖恩·卡羅爾：對，我們不指望著“人為除錯”大腦程式——它的唯一目標就是運作。接下來讓我們深入探討這些連線。你剛才提到，我們有大約860億個神經元，每個神經元都連線著數千個其他神經元。那麼，這個龐大的神經連線網路就是所謂的連線組（connectome），對吧？
肖恩·卡羅爾：破解出大腦的神經連線圖，能夠幫助我們理解感知產生、認知過程以及其他心理活動嗎？
傑夫·利希特曼：你提到的這些過程都需要神經接線圖來解釋，神經連線圖能幫助我們理解大腦是如何處理資訊的，為什麼有些問題需要較長時間才能得出答案，而另一些卻能即刻反應。儘管是同一個神經系統，但面對不同的問題，神經網路中的特定區域可能需要付出更多努力。
我們仍然無法說明白“思考”意味著什麼——在你得出答案之前，大腦到底在做什麼？而且你會發現，無論是人還是動物，在回答問題時會出現停頓。這種停頓的背後到底在發生什麼？資訊去了哪裡？為什麼停頓是必要的？
也許大腦正在嘗試不同的答案，評估哪一個最合理，或者在許多被弱啟用的路徑中尋找最優解。這讓我常常陷入思考。我常會給學生舉一個例子：
如果你是一個瞭解歷代總統歷史的美國人，“林肯”這個名字，很可能會在我提問的某個瞬間浮現在你的腦海裡。這是怎麼發生的？當我讓你想象一個男人時，你可能激活了林肯這個形象，但它只是眾多可能的選擇之一。當我增加描述細節（帽子、高帽、鬍子、高個子），你的大腦不斷縮小候選範圍，直到“林肯”這個概念的神經迴路達到啟用閾值，它就會突然出現在你的腦海裡。
▷Abraham Lincoln（亞伯拉罕·林肯）是美國曆史上偉大的總統之一，他領導美國北方取得南北戰爭的勝利，廢除了奴隸制，維護了國家統一，為美國的民主發展和進步作出了不可磨滅的貢獻。照片：alamy
肖恩·卡羅爾：這就是讓我著迷的地方！你剛才用了“林肯回路”這個說法，而不是“林肯神經元”。換句話說，專門負責“林肯”的不是單個神經元，而是一個網路。過去我們聽說過“詹妮弗·安妮斯頓神經元”（Jeniffer Aniston neuron）的故事，你能解釋一下嗎？
*譯者注：詹妮弗·安妮斯頓神經元，Jeniffer Aniston neuron，還有一種說法是祖母神經元，一種在你看到祖母時被啟用的神經元。
傑夫·利希特曼：這個案例很有趣。患者在進行癲癇手術時通常需要保持清醒，以便神經外科醫生判斷他們切除的腦區是否影響到重要功能。在這個過程中，科學家會刺激或記錄患者大腦的神經活動。在某次實驗中，研究人員向患者展示一系列圖片並對負責面部識別的大腦區域的神經活動進行記錄。
結果發現，其中一個神經元在看到詹妮弗·安妮斯頓的照片時會啟用，但對哈莉·貝瑞（Halle Berry）的照片沒有反應，對安妮斯頓和布拉德·皮特（Brad Pitt）的合影也不活躍（只在她單獨出現時才會觸發）。而另一位患者的大腦中，有一個神經元對比爾·克林頓（Bill Clinton）的照片和簽名都有反應，但對其他內容不敏感。這說明大腦中可能存在專門識別某個特定人物的神經元。
不過，這並不意味著存在一個單獨的“詹妮弗·安妮斯頓神經元”，它只是整個迴路的一部分。當這個迴路被啟用，我們的聽覺系統和語言系統也會參與，使我們能夠在腦海裡聽到“詹妮弗·安妮斯頓”這個名字，並說出來。
肖恩·卡羅爾：所以，可能有很多神經元都在做類似的事情，我們只是記錄到了其中一個，並不是某個單一神經元專門負責“詹妮弗·安妮斯頓”。
傑夫·利希特曼：沒錯。而且，這個神經元可能還會參與其他任務，只是研究人員當時沒有測試更多的情況。他們只有幾分鐘的時間來展示幻燈片，所以它可能還有其他功能，我們沒有發現。
肖恩·卡羅爾：“連線組”這個概念，或者至少這個術語，是比較新的概念/術語吧？
傑夫·利希特曼：沒錯。想要完整地描繪出神經元連線圖譜一直面臨著巨大的技術挑戰，直到最近才逐漸解決。不過，研究神經連線模式的靈感，最早可以追溯到神經科學的起源——西班牙科學家拉蒙·伊·卡哈爾（Ramón y Cajal）的工作。他使用了一種義大利科學家卡米洛·高爾基（Camillo Golgi）發明的特殊染色法，這種染色法能隨機給少量（約1%）的神經細胞染色。
▷2022年西班牙政府釋出紀念幣. 圖源：tienda.fnmt.es
乍一看，這種染色方法似乎有點“失敗”，因為它只標記了少數神經元。然而，正是這種隨機性，使卡哈爾能夠清楚地觀察單個神經元的完整結構，包括它的樹突、軸突，以及它們的連線模式。透過這種方法，他發現大腦中的資訊傳遞具有方向性——輸入訊號透過樹突進入，輸出訊號由軸突傳遞。這些發現奠定了現代神經科學的基礎，並讓卡哈爾在1906年與高爾基共同獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
在很長一段時間裡，我們只能用這種稀疏標記的方法來推測神經元的連線模式。傳統的神經網路模型，因而更像是簡筆畫，但當你透過新技術去繪製完整的大腦連線圖時，你會發現它比簡筆畫複雜無數倍。
肖恩·卡羅爾：我想更深入地探討一下實驗方法及其中細節，目前用來觀察神經元及其連線的最重要的技術是什麼？
傑夫·利希特曼：如果使用高爾基染色法去標記多種細胞，你會看到一團亂糟糟的棕色影像。大約十五年前，我們透過給每個細胞染上不同顏色來解決這個問題，我們稱這種方法為Brainbow（腦彩虹）。即使細胞密集地粘在一起，它也能夠追蹤到每個細胞的路徑。這項技術對於我研究的外周神經系統非常有幫助。
▷大腦皮層神經元被標記上不同顏色的“腦彩虹”圖片。來源：哈佛大學利希特曼實驗室（Lichtman Lab）
但在大腦中，神經纖維密度極高，基於熒光的腦彩虹技術解析度不夠，無法清晰地觀察神經纖維。因此我們轉向了另一種方法——連續切片電子顯微鏡（serial-section electron microscopy，SBEM）。這項技術用於神經成像已久，但最近才開始用於繪製神經線路圖。
連續切片的意思是，我們將一塊大腦組織切成極薄的切片，每片的厚度可能只有一根人類頭髮的千分之一，大約30奈米，甚至在新技術下可以達到10奈米。我們最終希望能處理小鼠的整個大腦，但目前還未實現。
先將這塊大腦組織包埋在一種高密度樹脂中，然後用已經衰變的重金屬（如鋨、鉛，甚至鈾）滲透處理。這些重金屬具有大而密集的原子核，其中富含了質子，因此電子經過時會被原子核吸引並改變軌跡。電子顯微鏡正是利用這一原理，利用重金屬染色的樣本進行成像。其中，鋨特別容易結合在細胞膜上，因此當電子靠近細胞邊界時，它們的軌跡會發生偏轉，使得我們能看到來自細胞膜的訊號。透過電子顯微鏡，我們可以清晰地觀察到細胞核膜、線粒體膜、突觸囊泡膜，以及整個細胞的膜結構。它們的影像非常美麗，電子顯微鏡的成像非常驚豔。
▷小鼠視網膜中950個神經元的SBEM重建影像. 灰色部分為高解析度的電子顯微鏡影像，清晰地呈現了神經元的形態和結構。神經元的細胞體以球體形式標註，其中紅色球體代表神經節細胞（ganglion cells），綠色球體代表無長突細胞（amacrine cells）圖源：Fabian Isensee, Julia Kuhl，Helmstaedter等人，德國海德堡馬普醫學研究所
透過這種方法，我們能夠觀察這些僅30奈米厚的切片中的所有細節。如果把大腦切片比作一碗切開的義大利麵，那麼細胞體就是其中的肉丸，而神經纖維猶如義大利麵。由於每個切片只有30奈米厚，我們只能看到許多被切開的麵條片段，無法直接追蹤它們的路徑。相鄰的切片中，“肉丸”（細胞體）可能稍微變大了一點，而“麵條”（神經纖維）可能會出現在同一位置（如它垂直穿過切片），或者稍微偏移一些位置（如果它是斜向延伸的）。
我們對同一塊組織進行成千上萬次這樣的切片，然後追蹤其中的結構。我們可以手動為每個切片上相同的結構上色，然後重建出三維模型。為此，我們訓練了一個分類器（classifier），讓機器學習接管人類的工作。
肖恩·卡羅爾：30奈米的切片遠小於一個單元的大小，甚至小於突觸囊泡的大小。一個細胞直徑約30微米，而30奈米僅僅是它的千分之一。
傑夫·利希特曼：為此，我們使用的是金剛石刀。金剛石刀是唯一能做這項技術的工具，它比鋨、鉛和樹脂都要堅硬。不過，即使是這種刀也會變鈍，每切3000片左右就需要更換刀片。因此，這是個耗時且昂貴的過程，我們需要不斷重複切片、成像，才能得到所需要的資料。
一個足夠大的切片就能產生高達半個TB的資料，如果是全腦，每張切片就會有1TB的資料。這樣的切片工作必須不斷重複這個過程，可想而知這些資料累積得有多快，最終資料規模會達到PT（千萬億位元組）甚至ET（百億億位元組）級別。
一開始，全靠研究生們夜以繼日地輪班工作，非常痛苦。現在已經實現了自動化，但裝置經常出故障，所以仍然需要人工干預。不過，我們現在有了一臺由蔡司（Zeiss）生產的高速電子顯微鏡，它配備了多個光束，可同時掃描樣本的不同區域，從而大大節省了時間。但這種顯微鏡非常昂貴，造價高達500萬美元，全球大約只有10到15臺。我們現在聯合多個實驗室組成團隊，計劃在五年內開發出能夠掃描整個小鼠大腦的工具。
我們預計大腦全圖的儲存需求將達到一百億億位元組。這種海量資料讓人望而生畏，但我對此並不太擔心。回顧人類基因組計劃，當時也有很多人質疑其價值，然而基因組學的發展遠超當初的預期。同樣，一旦我們擁有完整的神經線路圖，研究者們就能提出更精確的問題並基於真實資料來構建理論，而不是憑空猜測。現在，大多數科學研究都採用演繹法，即先提出假設再進行驗證。但如果反其道而行之，你會站在更穩固的基礎上，因為你所觀察到的現象確實存在，這樣你的理論就能更好地符合觀察結果。這就像天文學一樣，儘管有各種理論，但沒有什麼能替代望遠鏡的作用。
肖恩·卡羅爾：不過神經連線圖只是故事的一部分，單個神經元本身就相當複雜。那麼，現在是否有對單個神經元的其他研究呢？
傑夫·利希特曼：比“連線組學”（connectomics）更早的單個神經元的研究，例如許多實驗室從事離子通道的作用及其對神經元興奮性的影響的研究。透過使用膜片鉗技術（patch clamp）、尖端電極（sharp electrodes）以及細胞外電極（extracellular electrodes）來記錄神經細胞的放電模式。這方面的研究成果已經多到超出任何一個人的認知能力——我們那小小的，相當於澤位元組（zettabyte，1ZT=1000ET）大小的大腦根本無法全部容納。
▷膜片鉗裝置. 圖源：neuroservice.com
肖恩·卡羅爾：說到人類，我們確實有一個關於大腦的研究計劃。如果我沒記錯的話，我的印象是，這個計劃的目標之一是有朝一日繪製出人類大腦的連線圖。這個計劃進行得如何了？
傑夫·利希特曼：是的。不過當前我們的研究重點仍然是小鼠。要想獲取一份足夠新鮮的人腦樣本會涉及許多複雜的倫理問題。我不知道該怎麼做才能既不違法，也不讓某個人受傷。這在小鼠身上就容易得多，犧牲一隻小鼠換來的資料可能會對很多研究有所幫助。而且，我們可以在小鼠死前做好實驗準備，以確保不會出現由於死亡後降解造成的偽影（artifacts）。但在人類研究中你只能使用已經腦死亡的樣本，而到那個時候，大腦的整個連線圖可能已經受到了影響。
傑夫·利希特曼：我想是的。有些科學家認為，如果大腦死亡時間不長，仍然可以從屍檢樣本中獲取非常有價值的資料。但“時間不長”到底意味著多久呢？我們知道成年人在缺氧七分鐘後大腦基本上就不再運作了。而大多數屍檢大腦樣本通常是在死亡後20小時甚至40小時才第一次做固定處理。想象一下，你坐在病人床邊等他們去世，然後在他們剛斷氣的那一刻立刻將他們的大腦浸泡在多聚甲醛和甲醛溶液中——這種畫面實在是有點可怕。我不敢想象……但我剛才已經想了。
肖恩·卡羅爾：尤其是因為我們關注的並不僅僅是單個細胞，而是它們之間的連線。這些連線可能會非常迅速地降解。
傑夫·利希特曼：沒錯。神經元的一些精細結構會發生腫脹，整體外觀也會改變，這樣你就無法確定自己觀察到的是否還是正常的大腦結構。還有資料量的問題。我們談的是澤位元組級別的資料，相當於全球一年內產生的所有數字內容。即使我們有能力獲取這麼多資料，目前也根本沒人知道該如何處理它。
肖恩·卡羅爾：也許我們有一天能夠完整地繪製所有神經連線。
傑夫·利希特曼：我希望如此。一些科學家花了10年的時間用電子顯微鏡手動繪製出了秀麗隱杆線蟲（Caenorhabditis elegans）的300個神經元如何彼此連線。近些年，人們也在果蠅（Drosophila）身上研究這一問題。我們幾個月前還發布了對人腦樣本研究的論文。我們研究了立方毫米級的人類大腦樣本，規模比之前的兩個資料集都要大。然而，一個立方毫米只是人類大腦的百萬分之一，幾乎微不足道。這就已經產生了1.4 PB（相當於1400TB）的海量資料。我們目前也在積極研究斑馬魚（zebrafish）的連線組。斑馬魚的神經元數量與果蠅相當，但大腦體積更大，這讓研究更具挑戰性。技術的進步讓我們能夠逐步繪製更加複雜的腦神經網路。
肖恩·卡羅爾：我猜不同人的神經連線一定有差異性。那麼從線蟲神經連線圖譜上來看，是否所有線蟲的連線組都是完全相同的？
傑夫·利希特曼：這是一個有趣的問題。我們曾在《自然》發表過一篇論文，研究了12只基因完全相同的線蟲並比較了它們的神經連線。結果發現，即使這些線蟲的基因完全一致，並且幾乎沒有學習能力，也有大約40%的神經連線是個體特有的，顯然這很大程度上是由基因決定的接線圖。
▷成年秀麗隱杆線蟲（C. elegans）的神經系統、神經解剖學以及神經連線性. Cook, S.J., Jarrell, T.A., Brittin, C.A. et al. Whole-animal connectomes of both Caenorhabditis elegans sexes. Nature 571, 63–71 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1352-7
我們發現了許多看似沒有特定目的的有趣變異性。這些變異性很大的連線，通常是一個神經細胞僅與另一個神經細胞形成單一突觸的超弱連線。所以這可能是某種背景噪音，或者它確實有其作用——只是某個特定神經細胞是否與另一個神經細胞形成弱連線並不重要，因為這僅僅是背景活動的一部分，可能用於保持細胞的活躍性，但對行為並沒有實質性的影響。這與我們最初的預期不同，但事實就是如此……就像DNA有非編碼部分，連線組也有……
功能上最重要的連線往往來自透過多個突觸相連的神經細胞，這些連線在每一個個體中都存在。我們在哺乳動物身上也進行了類似研究，觀察了肌肉的神經連線，具體是觀察小鼠頭部後方一塊映象對稱的特定肌肉。同樣地，每個神經連線圖譜都不盡相同。但從規律性的角度來說，就軸突連線的肌纖維數量而言，它們都具有相同的尺寸範圍。不過，每個軸突在肌肉中的具體連線位置在不同個體間是有差異的。因此，無論是在線蟲還是哺乳動物中，這個系統都呈現出一種自組織的工作方式。但仍有一部分是由偶然性決定的，或者說是由那些對生存並非至關重要的因素決定的——如果這些因素真的很重要，它們就會受到嚴格限制——正是這些因素導致了可變性的產生。
肖恩·卡羅爾：那麼，假設我們已經繪製了果蠅的完整連線組，這是否意味著我們真正理解了果蠅的行為？我們能不能用計算機模擬果蠅的大腦，並準確預測它的行為？
傑夫·利希特曼：理想情況下，我們希望能夠建立一個果蠅的“數字孿生”（digital twin）模型。透過給數字果蠅輸入虛擬感官產生真實的運動反應。但現實情況要複雜得多。突觸的強度、神經元的非線性響應，以及不同輸入訊號的時間同步等因素，都會影響大腦的功能。
連線組只告訴我們“資訊可能傳遞到哪裡”，但它不能直接告訴我們“資訊實際如何傳遞”。換句話說，它像是一個電路圖，並不能完全解釋大腦的執行機制。
肖恩·卡羅爾：神經連線圖能幫助我們預測神經元的活動嗎？
傑夫·利希特曼：我認為我們最終希望能夠觀察到某種感覺輸入的物理實現方式及其作用。然而，這項研究可能不會直接從人腦中的“詹妮弗·安妮斯頓神經元”開始，我認為這很可能會先從線蟲、魚類和果蠅開始，然後我們希望能進展到小鼠。
神經連線圖的複雜性超乎想象。你可能會希望找到一個簡單的迴路來解釋特定的行為，就像卡哈爾的神經示意圖看上去那樣清晰。但現實是，同一組神經元往往參與數百萬個不同的迴路，它們相互交錯，使得整個系統幾乎無法用單一的邏輯來解構。
肖恩·卡羅爾：這讓我想到資訊壓縮。我們的大腦一定程度上會對資訊進行簡化，比如，我們會用“這個人脾氣暴躁”或“那個人溫和友善”這樣的歸納來快速預測他人的行為。但相比於大腦內部的860億個神經元，這些概括仍然是極端的簡化。
傑夫·利希特曼：是的，這正是人類認知的方式——不斷壓縮資訊，以求在紛繁複雜的世界中找到秩序。但或許，某些事物本身就是不可簡化的，比如大腦。如果有更簡單的方法來組織資訊，演化早就會讓它變得更簡單，而不是維持如此驚人的複雜性。
肖恩·卡羅爾：這給在計算機中模擬人腦的想法潑了一盆冷水，對吧？
傑夫·利希特曼：是的，即使在計算機中模擬只有300個神經細胞的蠕蟲也是一項挑戰。正如我所說，我們目前能做到的可能只是完整地描述大腦的結構，但這與能夠預測其行為或完全理解它是兩回事。沒有人能夠掌握如此龐大的資訊量。就像你問“你瞭解紐約嗎？”這聽起來是個愚蠢的問題，因為紐約有太多事情在同時發生，複雜度極高。而大腦的複雜性遠超紐約市，如果連紐約都無法徹底瞭解，那理解大腦就更不可能了。
肖恩·卡羅爾：接下來讓我們深入討論這個問題：什麼是可以理解的，什麼是不能理解的。在研究神經連線圖的過程中是否有希望發現某些組織原則？這些連線並非是隨機的吧？
傑夫·利希特曼：我個人認為，神經連線中可能存在某些固定的連線模式，這些模式最終會有所幫助。但類似於基因組的研究——我們擁有許多基因，每個基因都是獨特的，因為它們是為了特定功能而進化出來的。在大腦中，我們的記憶同樣是獨一無二的，源於個體獨特的經歷。我不確定是否有一種方法可以將這些資訊進行壓縮。也許最終我們能理解經驗如何塑造相容它的神經連線圖，並用這些資訊建立更廣泛的理論模型，但目前我們距離真正深入理解這一點還非常遙遠。
這是一個真正棘手的問題，我也經常思考類似的難題。儘管人類已經思考了這些問題很長時間，但我們甚至還沒有邁出第一步。一個關鍵問題是，如何將一次經歷轉化為類似反射的東西？反射是透過遺傳機制建立的神經連線而形成的，比如某些動物天生就會築巢，或者能辨認出同類的叫聲。這種經驗如何塑造神經連線的過程仍然是一個未解之謎。
我不理解這是如何實現的，但至少我們可以想象從基因到神經系統的各種通路。但是，如何將一個經歷轉化為一個穩定的、習得的專屬連線圖呢？它包含了只有你經歷過的事實或記憶，這確實是一個非常難解的問題。
肖恩·卡羅爾：這已經觸及了哲學家所謂的“意識的難題”（Hard Problem of Consciousness）。
傑夫·利希特曼：毫無疑問，意識確實難解。我常常覺得，人們所說的“意識”到底指的是什麼，其實並不那麼清晰。作為一個更傾向於科學而非哲學的人，我想丟擲一個問題：如果一個生命體能感知環境，並對外界刺激做出反應，那麼，它算是有意識的嗎？那如果這算是有意識的話，那每個細胞都是有意識的。
如果我們承認單個細胞的感知能力是一種“意識”，那麼當我們談論“意識”時，究竟在談論什麼？有些人認為，意識是一種“語言化的自我描述”——如果是這樣，那當然只有人類才具備意識，因為只有人類擁有複雜的語言。但當我看著我的狗渴望地盯著門，它無聲地傳遞著自己想要出門的願望，我幾乎能感受到它的“自我覺知”。同樣，如果你用光加熱載玻片上的變形蟲，它們會避開溫度升高的區域——它知道自己在做什麼，它是有意識的嗎？所以，我並不確定“意識”到底意味著什麼，也不太明白為什麼哲學家會認為這是一個“重大而深刻的難題”。
在我看來，每個生命體或許都擁有某種程度的意識。當然，哲學家可能會反駁：“你不理解什麼是意識。” 但當我們從人類的思維拓展到更廣闊的生物世界時，意識的邊界就變得模糊起來。
肖恩·卡羅爾：確實，這裡存在一個漸進的過程。哲學界中“意識的難題”這個說法其實帶有一點戲謔的意味，它是與“意識的簡單問題”相對提出的。所謂“簡單問題”，指的是感官輸入如何導致運動反應、如何生成行為模式，而“困難問題”則是我們如何獲得主觀體驗？比如，為什麼“看到紅色”或“品嚐辣味”會產生某種特定的感受？諷刺的是，被稱為“簡單問題”的部分，已經足夠讓神經科學家絞盡腦汁，而“困難問題”則幾乎是一座不可逾越的大山。
傑夫·利希特曼：我認為問題之一是語言陷阱。人類習慣於用語言建構世界，但有時候，我們討論的難題並非源於現實，而是源於語言自身的侷限。大腦在語言出現之前就已經存在了，它們並不在乎語言。所以我對很多基於語言的論證並不感冒，因為在某些情況下，這些論證是自相矛盾的，會產生悖論。
舉個例子，關於光子的本質，人們曾經爭論不休：它究竟是粒子，還是波？這似乎是個根本性的矛盾，彷彿光子本身也在掙扎著決定自己的身份。然而，真相或許是——光子根本不在乎。它既不是粒子，也不是波，而是某種超越人類二元分類的存在。問題的癥結並不在於光子本身，而在於我們的語言和思維框架。
肖恩·卡羅爾：你對這個研究領域在未來10年、50年後的發展有什麼看法？有哪些重要的突破是我們應該關注的？
傑夫·利希特曼：研究大腦連線圖很有可能幫助我們深入理解患有各種精神或發育障礙的個體。對於這樣的疾病，我們既缺乏有效的治療手段，也缺乏對病因的深刻認知。比如，精神分裂症和自閉症譜系障礙，這些都不是致命或引起大腦退行，但患者的大腦認知方式與普通人存在顯著差異。這讓人不禁懷疑，是否某種“錯誤的連線”導致了這些認知方式的不同。但到底是哪種錯誤？現在我們還一無所知。
那我們如何才能找到答案？這就需要研究大腦的連線組學。或許，透過研究動物模型中的類似疾病，我們能夠獲得有價值的資訊。此外，像之前在癲癇患者手術過程中獲取人腦樣本的研究方式，也許可以為我們提供有關異常大腦結構的新見解。要找到治癒的方法，第一步就是要搞清楚問題的本質。而在醫學領域，判斷“問題所在”並不是僅僅觀察外部症狀，而是要深入瞭解疾病背後的生化機制或細胞異常。病理學正是研究疾病組織異常的學科，而對於大多數認知障礙相關的腦疾病，我們尚未建立起類似的病理研究體系。如果能夠透過連線組學研究大腦的異常結構，這可能會徹底改變我們對這些疾病的理解。我認為，這將是一種革命性的思考方式。
腦連線組研究無疑是揭示大腦奧秘的重要里程碑，它為我們理解思維、認知，甚至是意識提供了前所未有的細節。正如人類基因組揭示了生命的密碼，連線組正在描繪心智的藍圖。然而，一張地圖雖能指引方向，卻並非旅程本身；連線組的結構雖複雜精妙，卻未必能完整還原思維的流動與深度。
儘管連線組學帶來了劃時代的突破，我們仍需警惕其侷限性。首先，當前的研究往往聚焦於靜態結構，而忽略了大腦的動態變化與個體差異。神經網路並非一成不變的電路，而是在經驗，環境與學習中塑造和重構的。其次，將心智歸結為神經連線模式，可能導致還原論的陷阱，使我們誤以為只要解構了連線組，就能徹底理解意識與思維，而忽略了認知、情感乃至社會文化等更高層次的影響。
從哲學的角度來看，連線組研究試圖以科學的方式揭示“自我”與“意識”的本質，但這是否意味著我們真的能用神經網路圖譜解釋主觀體驗？連線組或許能回答“我們如何思考”，但能否回答“為何思考”這一更深層的問題？這提醒我們，在追求科學解析的同時，也應保持哲學的反思——連線組並非終點，而是通往更深層次理解的橋樑。
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