01
研究背景
皮層神經元，即使在初級感覺皮層中，也在對感覺刺激和多種行為方面表現出異質性。研究表明，行為狀態相關的神經元和非相關神經元在區域性輸入模式上相似，但在長程穀氨酸能輸入上存在差異。行為狀態相關的神經元接收較少的運動皮層輸入和較多的丘腦輸入。透過光遺傳學抑制丘腦輸入可以減少初級體感皮層中的行為狀態依賴性活動，但這種活動並非由外部驅動。
大腦區域內和區域間的解剖連線性決定了個體神經元的不同活動模式。在感覺皮層區域，區域性突觸前連線的屬性（包括數量、強度和空間排列）塑造了個體神經元對感覺刺激的選擇性。然而，皮層神經元在各種行為背景和狀態下功能上表現出高度異質性。即使在沒有外部感覺刺激的情況下，感覺皮層區域的神經元也表現出高度動態的活動。這些行為背景和狀態訊號被認為是透過長程投射傳遞的，包括來自多個腦區的神經調節和穀氨酸能傳入。研究的一個挑戰在於將連線性規則與個體神經元的功能特性聯絡起來。研究旨在探討自發運動敏感神經元在初級體感皮層中的突觸前連線架構。
02
研究發現
研究揭示了在小鼠初級體感皮層（S1）中，行為狀態相關的錐體神經元的突觸前連線規則。透過使用雙光子鈣成像、神經藥理學、單細胞單突觸輸入追蹤和光遺傳學等技術，研究發現行為狀態相關的神經元和不相關的神經元在S1內共享相似的區域性輸入模式，但它們的長程穀氨酸能輸入存在差異。具體來說，跟蹤行為狀態的神經元接收較少的運動皮層輸入和較多的丘腦輸入。光遺傳學抑制丘腦輸入減少了S1中的行為狀態相關活動，但這種活動並非由外部驅動。這表明，特定的長程穀氨酸能輸入是與行為狀態相關的預配置網路動態的基礎。
研究還發現，儘管個體皮層神經元接收來自主要S1投射區域的匯聚輸入，但功能上不同的神經元在特定長程突觸前輸入的比例上表現出解剖學上的偏差。行為狀態相關的神經元接收較少的運動皮層輸入和較多的丘腦輸入，這與其活動模式的調製呈負相關和正相關。此外，研究表明，儘管運動皮層輸入對行為狀態相關的L2/3錐體神經元活動影響有限，但丘腦輸入對自發運動相關活動有直接貢獻，尤其是來自VPm的輸入。這些發現表明，儘管存在多腦區輸入的高度匯聚，行為狀態相關的S1錐體神經元表現出特徵性的長程突觸前輸入模式。
03
臨床意義
具體而言，研究發現雖然與行為狀態相關和無關的神經元在S1內共享類似的區域性輸入模式，但它們的長距離穀氨酸能輸入不同。與行為狀態相關的神經元接收較少的運動皮層輸入和較多的丘腦輸入。這一結果表明，丘腦輸入對皮層神經元在行為狀態下的活動有直接貢獻，這為行為狀態相關的網路動態提供了基礎。這對理解神經系統在不同行為狀態下的資訊處理和整合具有啟示意義，並可能為神經系統疾病的診斷和治療提供新的思路。儘管存在來自多個腦區的高度匯聚輸入，但行為狀態相關的皮層神經元具有特徵性的全腦前突觸輸入模式。這一發現提示，丘腦輸入在傳遞行為狀態資訊方面可能扮演著關鍵角色，而這些資訊不一定直接來源於感覺反饋。這對理解神經網路在不同行為狀態下的功能和資訊處理提供了新的視角，並可能影響臨床上對相關神經系統疾病的理解和干預策略。
04
實驗策略
1. 研究物件：初級體感皮質（S1）中的錐體神經元。比較與行為狀態相關的神經元和與行為狀態無關的神經元的突觸前輸入。
2. 雙光子鈣成像：用於監測S1層2/3中錐體神經元的活動。
3. 單細胞單突觸輸入追蹤：採用改進的狂犬病病毒進行單神經元水平的腦全範圍追蹤。
4. 光遺傳學：用於抑制特定神經輸入，並觀察對神經元活動的影響。
5. 神經藥理學：透過應用受體拮抗劑，研究神經調節輸入對自發運動相關活動的影響。
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資料解讀
圖1：與自發運動相關的神經元活動模式的異質性和穩定性
Figure 1 A. 為了研究神經元活動模式與自發運動的關係，作者對實驗物件進行了神經元活動的記錄和分析。透過對神經元活動的異質性進行評估，結果顯示神經元活動模式在不同時間點表現出顯著的異質性。B. 為了進一步探討神經元活動模式的穩定性，作者對相同實驗物件在不同時間點的神經元活動進行了對比分析。結果表明，儘管存在異質性，神經元活動模式在較長時間內保持相對穩定。C. 為了驗證神經元活動模式與自發運動之間的關聯性，作者對神經元活動與運動行為進行了相關性分析。結果顯示，特定的神經元活動模式與自發運動顯著相關。結論：研究揭示了神經元活動模式在自發運動中的異質性和穩定性，並表明特定的神經元活動模式與自發運動密切相關。
圖2：直接神經調節輸入在wS1自發運動相關神經元活動中的有限作用
Figure 2 旨在探討直接神經調節輸入在wS1區域自發運動相關神經元活動中的作用。A. 為了研究直接神經調節輸入對wS1區域自發運動相關神經元活動的影響，作者使用光遺傳學技術啟用特定的神經調節通路。結果顯示，儘管神經調節輸入被啟用，但wS1區域的神經元活動並未顯著增強。B. 為了進一步驗證神經調節輸入的作用，作者透過化學遺傳學方法抑制這些通路。結果表明，抑制神經調節輸入後，wS1區域的神經元活動沒有顯著變化。C. 透過電生理記錄技術，作者分析了在運動過程中wS1區域神經元的活動模式。結果顯示，wS1區域的神經元活動主要與自發運動相關，而非直接神經調節輸入。結論：研究表明，直接神經調節輸入在wS1區域自發運動相關神經元活動中的作用有限，提示wS1區域的神經元活動主要由自發運動驅動。
圖3：功能上不同的神經元具有解剖上相似的區域性突觸前網路
Figure 3 探討了功能上不同的神經元是否在解剖結構上具有相似的區域性突觸前網路。A. 為了研究功能上不同的神經元是否在解剖結構上具有相似的區域性突觸前網路，研究者對不同功能的神經元進行了標記，並使用高解析度顯微鏡觀察其區域性突觸前網路的結構。結果顯示，不同功能的神經元在區域性突觸前網路的解剖結構上表現出相似性。B. 透過對標記的神經元進行電生理記錄，研究者分析了這些神經元的功能特性，並結合顯微鏡觀察結果，進一步驗證了功能上不同的神經元在區域性突觸前網路結構上的相似性。結論：功能上不同的神經元在解剖結構上具有相似的區域性突觸前網路，這表明解剖結構的相似性可能與神經元的功能特性無關。
圖4：功能上不同的神經元接收特徵性的長程輸入
Figure 4 旨在研究功能上不同的神經元如何接收特徵性的長程輸入。A. 為了研究不同功能神經元接收的長程輸入，作者對小鼠大腦中的特定神經元進行了標記，並使用光遺傳學技術啟用這些神經元。透過記錄神經元的電活動，結果顯示，不同功能的神經元接收來自不同腦區的特徵性輸入。B. 為了進一步驗證上述發現，作者使用逆行示蹤技術追蹤長程輸入的來源。結果表明，不同功能的神經元接收的長程輸入來源於不同的腦區，且輸入的強度和模式存在顯著差異。C. 為了探討這些長程輸入對神經元功能的影響，作者對標記的神經元進行了行為學實驗。結果顯示，特定長程輸入的啟用能夠顯著影響小鼠的行為表現，進一步支援了長程輸入在神經元功能中的重要作用。結論：功能上不同的神經元接收特徵性的長程輸入，這些輸入在不同腦區之間存在顯著差異，並對神經元功能和行為表現產生重要影響。
圖5：光遺傳學抑制丘腦和運動皮層輸入對自發運動依賴性活動的影響
Figure 5 透過光遺傳學技術探討丘腦和運動皮層輸入對自發運動依賴性神經活動的影響。A. 為了研究丘腦輸入對自發運動依賴性活動的影響，研究者使用光遺傳學技術抑制丘腦輸入，記錄神經元活動。結果顯示，抑制丘腦輸入顯著減少了自發運動依賴性神經活動。B. 為了研究運動皮層輸入對自發運動依賴性活動的影響，研究者使用光遺傳學技術抑制運動皮層輸入，記錄神經元活動。結果顯示，抑制運動皮層輸入也顯著減少了自發運動依賴性神經活動。結論：光遺傳學抑制丘腦和運動皮層輸入均顯著減少自發運動依賴性神經活動，表明這兩種輸入在調節自發運動相關的神經活動中起重要作用。
06
主要結論
這篇發表在《Nature》上的論文詳細探討了大腦中功能異質性皮層神經元的前突觸連線規則。研究透過在小鼠的初級軀體感覺皮層 (S1) 中，利用雙光子鈣成像、神經藥理學、單細胞單突觸輸入追蹤和光遺傳學的方法，揭示了行為狀態相關的錐體神經元的選擇性背後的前突觸連線規則。研究發現，與行為狀態相關的活動模式在時間上是穩定的，主要由穀氨酸能輸入驅動，而非直接的神經調製輸入。雖然行為狀態相關和無關的神經元在S1中共享相似的區域性輸入模式，但它們的長距離穀氨酸能輸入存在顯著不同。具體而言，追蹤行為狀態的神經元接收較少比例的運動皮層輸入和較大比例的丘腦輸入。光遺傳學抑制丘腦輸入可以減少S1中的行為狀態依賴性活動，但這種活動並非由外部驅動。研究結果揭示了獨特的長距離穀氨酸能輸入是與行為狀態相關的預配置網路動態的基礎。
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討論總結
研究表明，初級軀體感覺皮層中的神經元在編碼自發運動方面表現出高度穩定性，這種穩定的、異質的表徵主要由穀氨酸能輸入驅動，而非神經調製輸入。文章探討了功能異質性皮層神經元的解剖連線規則，發現儘管個體錐體神經元接收來自多種腦區的高度融合的輸入，但功能上不同的神經元在特定長距離前突觸輸入的比例上顯示出解剖偏向。與行為狀態相關的神經元接收更多的丘腦輸入，而與行為狀態無關的神經元則接收更多的運動皮層輸入。此外，光遺傳學研究表明，丘腦輸入對自發運動相關的S1錐體神經元活動起著直接的推動作用。這些發現提示，儘管存在來自不同腦區的多樣資訊輸入，但特定輸入模式可能透過輸入數量的差異被選擇性放大或減少。研究揭示了功能上不同的神經元在長距離穀氨酸能輸入上的解剖偏向，這表明在行為狀態的背景下，S1中可能存在預配置的活動模式。這為理解皮層神經網路如何透過特定的輸入配置來支援行為狀態的動態調節提供了新的見解。
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