2024年，諾貝爾化學獎授予了三位在蛋白質結構預測領域的科學家，其中兩位因開發AlphaFold而獲獎。

AlphaFold是解決蛋白質結構預測問題的AI工具。蛋白質是人體細胞、組織的重要成分，蛋白質結構是藥物研發的重要起點，大多數藥物研發都基於蛋白質結構進行理性設計。AlphaFold證明了AI和計算技術在生物醫藥領域的潛力。近兩年，大模型GPT等技術的發展更是給生物醫藥行業帶來了新的可能。

據科技媒體Tech Emergence統計，AI技術每年可為製藥行業節約高達260億美元的研發成本。根據波士頓諮詢2024年釋出的研究，AI生成的藥物分子在I期臨床試驗中，成功率高達80%～90%，高於50%的歷史平均水平。

儘管業界有一部分聲音曾質疑AI在製藥領域的應用前景，但如今，在藥物研發環節，從最早的靶點識別，到化合物發現、臨床前研究、臨床研究，再到上市後的安全性監管和市場推廣等，每個領域都有企業在進行與AI相關的研究。

早在2015年，賴力鵬就和溫書豪、馬健聯合創立晶泰科技。他們選擇了一條獨特的路徑：將AI技術與機器人自動化深度結合，為製藥及材料科學（包括農業技術、能源及新型化學品以及化妝品）等產業的全球和國內公司提供藥物及材料科學研發解決方案及服務。

新冠期間，晶泰科技透過AI預測演算法結合實驗驗證，協助輝瑞公司僅用六週就確認Paxlovid（新冠口服藥）的優勢晶型，加快了這一新冠治療藥物的研發過程。

2016年，峰瑞資本成為晶泰科技的A輪投資方。2024年6月，晶泰科技（2228.HK）正式在香港交易所主機板掛牌上市，成為“國內AI製藥第一股”。

在不久前的峰瑞資本2024年投資人年度峰會上，晶泰科技聯合創始人/首席創新官賴力鵬發表了題為《AI在藥物創新中的價值和未來機會》的演講，深入探討了AI與生物製藥在碰撞發展中創造的新可能，他提到的話題包括：

從蛋白質結構預測到蛋白質設計，AI帶來了哪些變革？
AI如何幫助突破生物製藥領域的“反摩爾定律“？
如何找到一條全局最優的藥物研發路線？
如何提高生物科學資料的利用效率？
如何跨越從臨床前到臨床轉化的“死亡之谷”？

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在生物製藥領域，AI有什麼作用？

生物醫藥是一個具有巨大社會價值，並且保持穩定增長的市場，它同時也充滿挑戰。

具體而言，藥物研發通常會面臨“三個10”的困境：研發週期超過10年，投資超過10億美元，成功率不到10%。醫藥領域還有一個著名的“反摩爾定律”，是指生物醫藥的投資回報比隨時間呈指數級下降。半導體行業中的摩爾定律是指積體電路上可容納的電晶體數目，約每隔兩年便會增加一倍。醫藥領域的這則定律則被幽默地稱為“反摩爾定律”（Eroom's Law），即摩爾定律（Moore's Law）的反向拼寫。

另一方面，近年來，在生物製藥領域，我們特別深刻地體會到AI帶來的影響。

2016年，AlphaGo戰勝李世石，人們見證了歷史性時刻，但那時候一些人認為AI的能力可能僅限於遊戲領域。

僅僅兩年後，AlphaFold出現，對生物製藥領域產生了重大影響。蛋白質是人體細胞、組織的重要成分，蛋白質結構是藥物研發的重要起點，大多數藥物研發都基於蛋白質結構進行理性設計。

此前，獲取一個蛋白質結構的成本在幾萬到幾十萬人民幣，生物醫藥企業難以進行大規模研究和嘗試。儘管AlphaFold在當時並未完美解決這個問題，但它證明了AI和計算技術在生物醫藥領域的潛力。近兩年大模型GPT等技術的發展更是給生物醫藥行業帶來了新的可能。

之前，業界有一部分聲音質疑AI在製藥領域的應用前景，但目前這已不再是一個問題。

在藥物研發環節，從最早的靶點識別，到化合物發現、臨床前研究、臨床研究，再到上市後的安全性監管和市場推廣等，每個領域都有企業在進行與AI相關的研究，而且已經有很多成功的商業化案例。此外，2024年，諾貝爾化學獎授予了三位在蛋白質結構預測領域做出突出貢獻的科學家。

基於結構預測，已經產生了很多臨床應用。這裡舉三個例子。

第一個是小蛋白設計，這個領域受到生物醫藥界的廣泛關注。小蛋白的長度約為60到100個氨基酸，由於具有穩定的蛋白質結構，因此在體內具有良好的穩定性，甚至可能具有透膜性（化合物透過脂質膜結構的速率，透膜性會影響藥物的吸收和療效）等特點。在新冠疫情期間，我們針對新冠病毒和細胞轉染過程設計了一種小蛋白，在假病毒（有類似活病毒的生物特性，但沒有活病毒的致病性）實驗中，它展現了顯著的病毒傳播阻斷作用。

第二個例子涉及人體內一類非常重要的蛋白質——細胞因子。細胞因子對機體的免疫應答和抗病毒感染等有重要作用。我們針對白介素2這種細胞因子進行研究，藉助AI設計，我們能夠定量調控白介素2在人體內啟用免疫反應的同時，降低其免疫抑制功能。

這項研究已經有多家公司在嘗試，通常情況下基於經驗的蛋白設計是在蛋白-蛋白的作用介面上面進行設計，“我”和“你”的相互作用在哪個位置，我就在那個地方去做修改。但透過AI，我們可以找到所謂遠端的有效突變。也就是說，我們用來最佳化白介素2的突變不在蛋白作用的截面上，而是透過遠端突變對蛋白作用產生間接的影響，這個大大擴充套件我們做新藥可以設計的空間，在商業上也增加了產生新的專利、產生新穎藥物的機會。

最後一個例子是工業酶的改造。透過AI引入突變，我們開發了5個候選分子。這種蛋白在50°C高溫的條件下，能夠實現比野生酶高三倍的催化效率。

這些例項表明，AI的應用已經超越了蛋白結構預測。

在目前備受關注的mRNA（信使核糖核酸）和siRNA（小干擾核糖核酸）領域，我們也進行了相關的研究工作。

在mRNA方面，包括mRNA疫苗及其他mRNA產品，我們透過對非編碼區和編碼區的協同最佳化，提高了mRNA的穩定性和細胞內表達量。而對於siRNA，我們用演算法提升了它的靶向性和精確靜默效率。這對於提升相關藥物的藥效，降低毒性，降低成本都有潛在的價值。

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如何找到一條全域性最優的藥物研發路線？

AI在生物製藥領域已經有很多應用，那麼它最大的價值是什麼？

我是物理學背景出身的，特別欣賞一個例子，是一個17世紀的數學問題，稱為“最速降線問題”：一個小球從斜面最左端滾動到最右端，如何確定一條軌跡使小球運動時間最短？

這個問題看似簡單，只有重力加速度這一個常數，但當時最優秀的數學家們用了好些年才解決。有趣的是，最終的解決方案非常反直覺。最快路徑是圖中的紅色曲線。

大家可以感受到最反直覺的部分是：為了獲得全域性最快的速度，小球的水平位置需要先降到終點以下，然後再上升。這種思路很難憑直覺得出。這條曲線被稱為“最速降線”。

對照生物醫藥的研發，這個例子具有直觀的意義。藥物的研發立項就是斜面的最左端，藥物成功上市獲得商業收益是最右端。在這個過程中，我們追求的並非每個區域性的最優解，而是如何規劃一條路徑，提高藥物研發效率，造福患者。

最速降線問題需要考慮的核心因素是重力加速度常數，而在生物醫藥領域，你需要和上百個不同專業領域的專家協作，還要考慮一系列政策因素，包括支付、醫保、審評、監管等等。

在這種情況下，如何找到一條全域性最優的藥物研發路線，這是AI能夠帶來的最根本價值。換個說法，這是從第一性原理出發，思考如何運用AI幫助我們預見在這條路徑上可能發生的情況。

這種方法已經在實踐中得到驗證。輝瑞在2022年發表的一篇文章中，比較了其內部從一期、二期、三期到綜合臨床開發的成功率與行業平均水平，資料顯示，輝瑞在2019年之後的整體成功率明顯高於行業平均水平。他們總結了三點經驗：第一是更深刻的生物學理解，第二是分子型別的多樣化，第三是在決策過程中引入更定量的標準。

聯想一下，AI技術其實能夠讓這三點得到顯著提升。我們可以在藥物研發過程中引入更多對生物學的全域性理解，對不同分子型別（如小分子、抗體、融合蛋白或細胞基因療法）的綜合認識，以及引入更多專家意見和定量指標。實踐已經證明，我們能夠突破反摩爾定律，帶來應有的商業回報。

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如何提升生物科學資料的價值？

AI主要在數據端提升了生物醫藥領域研發的效率。尤其在蛋白結構預測和蛋白分子設計方面，2024年諾貝爾化學獎得主戴維·貝克（DavidBaker）團隊已經做得很出色，那麼這個領域還有發展空間嗎？

這是我們內部的一個案例。在多肽領域（特指長度不超過30個氨基酸的短肽序列），我們在20萬條公開資料的基礎上，透過定製化的資料增強獲得了80萬條內部資料，同時收集了約1萬條完全內部資料。基於這個模型，我們在多肽設計方面的表現優於ProteinMPNN（DavidBaker團隊用於蛋白設計的模型）。

這裡需要實事求是地說明，我們並不是聲稱能夠超越David Baker團隊的整體水平，他們確實做了出色的工作。但在專業的生物醫藥AI研發領域，透過專有資料積累進行模型微調，我們可能獲得比通用模型更高的準確度。

OpenAI前首席科學家伊爾亞·蘇茨克維（Ilya Sutskever）曾提到一種觀點，可能預訓練模型（Pre-Training Model）已經接近天花板，未來AI的發展可能更多依賴於代理式人工智慧（Agent）和推理能力（Reasoning）。

這個判斷可能對網際網路領域是成立的，但在AI生命科學領域，我認為仍有很大空間。（歡迎閱讀《AI for Science：站在科研正規化的轉折點上 | 峰瑞報告》）

首先，生物學的資料仍然有限。其次，如這個例子所示，AI在專有資料方面仍有很大提升空間。因此我們判斷，未來三四年內，資料仍將是AI生物醫藥落地和體現價值的關鍵因素。

有三個方法可以提升資料的價值。

第一，透過一系列自動化或標準化的高質量實驗方法提高資料質量，降低資料獲取成本。

在晶泰，我們構建了一個較大規模的自動化化學實驗叢集。

在硬體之上，我們構建了三層架構：緊貼物理硬體的是數字孿生系統，所有新的實驗方案都會先在數字孿生環境中執行，然後再在物理環境下部署。中間層是一套化學程式語言，可以透過程式設計方式描述所有化學反應。最頂層是一套自然語言系統，使用者可以將自然語言和系統互動，轉譯成化學語言，然後在自動化系統中實現。這些都不是概念圖，而是在我們深圳和上海的實驗室中已經實現的系統。

第二，開發新的實驗方法來增加資料維度。近年來，多組學技術、空間組學、高內涵實驗技術逐漸發展，產生大量資料資訊。

《自然》（Nature）雜誌於2024年12月發表了一篇論文（Method of the Year 2024:spatial proteomics），談到了空間蛋白質組學。

目前業界討論較多的是空間轉錄組（可以從時間和空間維度上，解析單個細胞的基因表達模式，以及細胞類群的空間位置關係及生物學特徵）。但蛋白質是和生命活動關係更為直接的分子型別，因此，如果能實現空間蛋白質組學分析，把空間中的細胞型別資訊與蛋白質組資料聯絡起來，這將是一個令人振奮的進展。

第三，在獲得大量資料後，需要配套的資料分析方法。因為大資料往往伴隨著大量噪音，如何透過更好的數據分析方法提高信噪比至關重要。

回顧深度學習的發展過程，2012年是一個重要時刻。這一年，計算機在影像識別準確率上，首次超過了人類。其中一個關鍵因素是，此前基於機器學習的方法依賴於人工定義特徵，如眼睛距離、鼻子長度、嘴巴寬度、臉部橫縱比等。而基於卷積神經網路的方法，只需要輸入圖片畫素，無需人工，基於經驗預先就可以進行特徵判斷。

同樣，在處理單細胞大資料時，我們基於Transformer模型的Attention結構進行了調整。這一調整的主要區別在於：過去對每個單細胞都採用相同權重處理，人工根據經驗排除不良資料，保留優質資料，但保留的資料仍是統一權重。

採用Attention機制後，由機器判斷單細胞資料的質量，並賦予0到1之間的動態權重。僅僅這一改進，就使我們在不同的藥物研發相關任務中取得顯著提升。

我相信，未來基於Transformer模型或更新穎的架構，能夠比傳統分析方法帶來更好的成果。

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未來，AI重塑藥物研發的三個方向

未來，AI如何影響藥物研發？

我們看好三個方向。首先，雖然AI在整個產業鏈上都有應用，但接下來的重點是讓AI幫助藥企跨越從臨床前到臨床轉化的“死亡之谷”。如果能夠實現這一突破，將完全重塑現代藥物研發的流程和方式。

藥物研發的挑戰在於，我們不能直接在人體上進行藥物試驗，這既有成本考慮也有倫理限制。因此，所有藥物研發工作都在努力構建一個不依賴人體的評價體系，我們希望這個體系和人體有更好的相關性。大語言模型訓練後會有一個人類經驗的強化學習，這是人類知識和機器大模型的對齊過程，即用人的經驗幫助大模型作出判斷。

以往，為了跨越臨床前到臨床的轉化，需要依賴專家對生物標誌物（生物標誌物是可以客觀測量的生物引數，用於指示疾病狀態、生理過程或對治療的響應）的選擇。晶泰則嘗試參考RLHF（Reinforcement Learning from Human Feedback，基於人類反饋的強化學習）方法，依靠臨床實際疾病狀態，來指導選擇。目前，我們在阿爾茨海默病和抑鬱症這兩個方向已有初步進展，未來希望能夠開發出更好的精神類疾病和神經類疾病的臨床前篩選模型。

其次，是基於大模型的Agent和專家的人機協同。

藥物研發需要彙集不同專家進行決策，這對很多公司，尤其是早期生物科技公司來說較為困難。如果能利用大模型構建不同專業領域的虛擬專家，實現人機協同，將是一個非常有價值的工作。

2019年，阿斯利康公司發表的一篇文章提出了5R框架，闡述如何整合不同專家意見，將藥物開發成功率從4%提高到19%。

在晶泰科技創新中心有一個名為“Project42”的專案，專案名字42來源於一部科幻小說中提到的，宇宙的終極答案是42。這是一個智慧體互動系統，你不僅僅能跟大語言模型對話，還能獲得臨床、抗體研究、藥物設計等方面的專家的支援。這個專案基本上可以使1-2個人的效率提升5-10倍，完成基礎的藥物設計、文獻調研等工作。

第三是建立開放生態。美國影片生成創業公司Runway聯合創始人兼CEO克里斯托瓦爾・巴倫蘇埃拉（Cristóbal Valenzuela）曾經提到：“人工智慧正在成為基礎設施，就像電力或網際網路一樣重要。如今稱自己為人工智慧公司就像稱自己為網際網路公司一樣。這毫無意義，因為它是通用的。每家公司都在使用網際網路；每家公司都將使用人工智慧。”

我們希望從網際網路發展中吸取經驗，其中最重要的是開放社群或開源生態的理念。目前我們正積極透過技術、資本、科研和產業的緊密合作，努力構建平臺生態。在這個基礎上，我們已經參與和孵化了在不同方向上的創新公司或創新專案。這些專案涉及抗腫瘤、免疫、疫苗等領域，也有一些延伸到材料設計、農業、抗衰老等不同方向。

最後，還是要回到做藥的初心。我始終認同默沙東公司第二任總裁喬治·W·默克（GeorgeW.Merck）的一句話：“我們永遠不要忘記藥品是為人類服務的。藥品不是為了利潤。如果我們記住了這些，利潤自然跟進，而且從來不會讓你失望。”我認為，不管是技術平臺還是製藥公司，這都是應該堅持的理念。

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