這個世界上存在“點石成金”嗎？
可能生物製造就算作一種。從人類開始掌握生物製造到今天，已經過了上萬年。從古代的釀酒，到二戰時期的青黴素，再到當下受到熱捧的玻尿酸，背後都離不開生物製造。可以說，生物製造是一門與我們吃穿用度密切相關的科學。
最近，我們請來了合生科技創始人&首席科學家、上海交通大學生命科學技術學院特聘教授劉天罡，為我們揭開生物製造行業的神秘面紗。
在劉教授眼裡，微生物相當於一個“舞臺”，能讓物質釋放出新的價值。即使我們已經發現了40餘萬種天然產物，但生物製造的潛力遠沒有被釋放出來，“就像銀河系裡的恆星數量和整個宇宙相比，也只是很小的一部分”。
豐叔和劉教授就生物製造展開了深入交流，他們討論的話題包括但不限於：
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什麼是生物製造，它早期是如何發展的？釀酒和生產玻尿酸有何共通之處？ -
為什麼說青黴素促成了現代製藥企業的誕生？ -
如何從基因層面挖掘新物質？基因編輯技術對生物製造行業有哪些影響？ -
相較於歐美，中國在生物製造領域有什麼潛在優勢？ -
生物製造是否會取代傳統的化工產業？未來哪些技術可能成為行業發展的重要推動力？ -
下一步，AI會改變生物製造嗎？
提前劇透一些“冷知識”：
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青黴素剛被研發出來時，生產成本非常高，買一支青黴素的價格相當於一根金條。但現在青黴素製劑的成本甚至比輸液管還低。 -
上世紀三十年代，微生物探索浪潮興起。從家裡後院挖一瓢土，就能用簡單的培養裝置分離微生物。當時大公司甚至鼓勵員工出差時隨手帶點土樣回來，還能報銷差旅費。 -
過去，人們只能從種植的番茄中提取用於保健的番茄紅素。如今，透過釀酒酵母合成的番茄紅素，成本已經遠低於農業提取。
我們將部分對話內容整理成文，希望能帶來不一樣的角度和思考。歡迎移步小宇宙APP/Apple Podcasts(蘋果播客)，搜尋並訂閱「高能量」收聽這期節目。
/ 01 /
生物製造是什麼：
釀酒和生產玻尿酸有何共通之處？
李豐：對於中國的經濟發展而言，生物製造是一項重要的未來產業。有一本很有趣的書叫《地圖裡的人類史》，書裡提到了為什麼人類誕生於非洲，為什麼主要的文明都集中在亞熱帶或溫帶，這些問題和我們將要討論的生物製造有關。
簡單來說，文明的起源地與不同緯度區域如何吸收和利用太陽能密切相關。非洲之所以能成為人類的起源地，是因為它吸收和轉換太陽能的總量較大，食物資源充足。早期人類改造自然能力較弱，非洲這些條件對人類生存和發展非常重要。
劉天罡老師曾經提到一個很重要的觀點，即許多自然現象，不管是從植物到人類的演化，還是人的吃穿用度，基本上都是碳基生命的表現形式。
傳統上，我們用石油化工或煤化工生產塑膠袋、餐盒等產品，而石油和煤本質上是古代碳基生物（動物和植物）被埋藏在地下，經過數萬乃至數百萬年的高壓、高溫和微生物發酵形成的。這些物質蘊含高密度的能量，被用於製作化工產品。
天然產物則是另一種形態。比如我們古代用的胭脂、染料，是從植物中浸泡或提取獲得的，這是天然產物的一個部分。除此之外還有其他更復雜的應用，比如我們現在可以用天然合成的方法制造胰島素，它是一種典型的碳鏈產品。
碳是生命的核心元素。碳鏈是由碳原子透過共價鍵連線形成的鏈狀結構。碳鏈的長度以及碳鏈上其他原子的排列方式影響了有機分子的性質和功能。將油、煤等化學物質進行裂解後，長鏈烴（碳氫化合物）斷裂成短鏈烴，再加上功能團或其他附屬成分，我們就可以製造出許多熟知的多種化學產品，如合成橡膠、塑膠等等。
複雜的長碳鏈需要依靠人類、動植物或微生物的代謝反應才能實現。這種自然界的演變過程，可以類比現代的生物製造工藝。過去的化工製造擅長處理小分子，而中等分子量的天然產物只能從自然界中獲取，例如特定植物的根、莖、種子或動物的分泌物等，但現在我們可以透過生物製造的方式來生產各種各樣的物質。
劉天罡：如果從學術的角度，生物製造指的是利用生物技術來生產各種分子或物質，我主要從事生物製造裡偏天然產物這個方向。按照分子的分子量，我們大致可以將生物製造分為三類：
第一類是分子量較小的分子，通常在100道爾頓(Dalton)以下。這些物質通常是細胞的主要代謝產物，化學結構修飾較少，但產量大，比如生物染料、生物材料、大宗氨基酸等。這一類產品一般按噸計價。
第二類是分子量在100到1000道爾頓之間的天然產物，這是我的主要研究領域。這些產物通常是生物活性物質，廣泛應用於藥物、食品和化妝品等行業。幾乎所有化學小分子藥物都屬於第二類的範圍，而對於食品行業的香精和香料，以及應用於化妝品和日化領域的產品，它們需要的天然產物的體量和重要性也不亞於藥物。這一類產品通常以公斤為單位計價。
▲圓柚酮（Nootkatone），一種天然倍半萜類化合物
圖片來源：合生科技
第三類是分子量更大的產品，通常是幾千到幾萬道爾頓的多肽或蛋白質，比如抗體藥物和功能性蛋白。這一類產品普遍以克甚至是毫克計價。
李豐：天然產物裡，一個有趣的例子是玻尿酸。玻尿酸之前是從雞冠中提取的，後來人們研究發現，它是一種由特定菌種合成的產物。人們提取這種產物後，再經過加工、篩選、定向選擇等環節，才能大規模生產出用於美容的玻尿酸。
中國是全球化工大國，佔據全球化工總產能的近一半，涵蓋天然提取物、石油裂解、煤化工等，整個行業約佔中國能源消耗 1/3，佔工業碳排放接近 20%，但在整個中國的消費者碳排放中佔比不到 10%。目前，這個行業在中國的規模已經超過 8 萬億元人民幣。
從石化煤化產業轉向生物製造，不僅是複雜的科技挑戰，也是降低能源消耗、緩解碳排放問題的重要方向。從背景上看，生物製造和傳統化工行業在碳鏈轉化、太陽能利用以及動植物資源開發上具有本質的聯絡。
微生物製造現在發展為合成生物學，即能夠讓微生物和細菌定向工作，生產高產率、高精度的玻尿酸等產品，從你的視角看，我們是如何達到今天這個水平的呢？
劉天罡：從人類開始掌握生物製造到今天，其實已經經過了上萬年的時間。最早的生物製造是釀酒。當時可能還不清楚這就是微生物反應，或者具體認識到酶這樣的催化劑，但人類在一次次的經驗中學會了如何去控制這些過程。比如，釀酒時要避免氧氣的進入，如果氧氣沒控制好，可能就變成了醋。
生物製造發展史上，一個質的飛躍大約發生在100年前，也就是西方開始研究微生物和抗生素。西方在科技發展上有兩個里程碑，一個是天花疫苗，另一個是青黴素。
天花疫苗從用人痘接種到用牛痘接種，是一個非常重要的進步。這證明了西醫的方法可以被複制並大規模推廣，顛覆了東方依靠傳承的方式。
再看青黴素，它的問世源自研究人員偶然發現一種真菌可以在培養基上殺死其他微生物。青黴素在第二次世界大戰期間實現了大規模的生物製造，成為一個完整的產業鏈條。
將微生物的產物投入到規模化的生產、提純和製造，這一套過程奠定了現代生物製造技術的基礎。從那時開始，我們逐步進入了大規模、有控制的發酵階段。
最初，發酵是在酒桶裡面進行的，透過控制溫度來完成，是一個自然接種的過程。後來則發展為基於明確的微生物篩選，分離出一種能夠特定產生青黴素的菌種。接下來，人們進一步最佳化條件，比如用什麼樣的養料會更好，在什麼階段通氧氣，什麼階段不通氧氣，要用什麼樣的攪拌速度和力度等，確保菌種能夠規模化複製並有序地生產。
但這一階段和現代的分子生物學技術還沒有直接關聯。當時的重點只是找到一個有效的菌種並對其合理控制，“找到”的過程實際上是自然篩選，需要不停地挑選、最佳化。比如，哪個菌能產生更大的抑菌圈，或者用紫外線照射菌種使其突變，甚至將其送到太空，用太空射線誘導突變。這是生物製造的第一個階段。
李豐：在這個階段，發酵剛剛成為了一門學科和產業。
劉天罡：是的，當時叫發酵工程（Fermentation Engineering）。
李豐：從歷史看，這一輪生物製造促成了發酵工程的起點。除了科學發現，主要的推動力來自戰爭。例如，為了解決傷員的疼痛、感染和炎症問題，抗生素和止痛劑成為當時的重大需求。這些需求也推動了發酵產業和工業的發展。
劉天罡：這裡我想給“合成生物學”“發酵工程”和“代謝工程”下一個簡單的定義，僅供參考。
合成生物學，我們可以簡單理解為點石成金：原來這個菌種不具備某種能力，但經過基因編輯或匯入外源基因後，我們賦予它生成目標物質的能力。這樣，它就可以憑空製造我們想要的東西。
像傳統的釀酒是篩選天然菌種，然後控制外部條件實現高效生產，我們稱這種方式為發酵工程。當我們找到特定的研究物件，比如一種天生就會做某種事的菌種，透過改變它的代謝途徑，讓它有更高的產量和生產效率，我們稱這種過程為代謝工程（Metabolic Engineering）。
/ 02 /
怎麼讓微生物加快“進化”？
李豐：劉老師剛才提到，我們獲得一個菌種或微生物後，需要進一步提升它的效率，讓它只專注於生產目標產物，有更高的產量和產率，這就是“進化”的過程。
但在自然環境中，這種進化的速度是很慢的。所以，我們通常會用一些外部手段來刺激它的突變，比如各種射線或者外太空環境。我們篩選出突變後產量更高、產率更高，且產物更純淨的菌種，再對篩選出的菌種重複上述這個過程，最終得到效率最高的菌種。
劉天罡：這個過程可以追溯到上世紀六七十年代。隨著基因工程的出現，我們對 DNA雙螺旋結構的理解加深，開始能夠用剪下和編輯的方法來認識這些微生物、植物甚至動物的基因層面的內容。我們逐漸明白，這些基因編碼了哪些酶，這些酶作為催化劑是如何發揮作用的。
經過幾十年的研究，目前人們對很多分子合成的過程都有了全面的理解。雖然不敢說掌握了一切，但對大部分已經發現和應用的物質，人們都能解釋它們是如何產生的。
李豐：這個過程可以分為兩個階段：第一階段是物質種類層面的研究，認識到某個菌能做某件事，第二階段是基因層面的研究，搞清楚它為什麼能做這件事。
劉天罡：對的，而且研究正規化的轉變帶來了革命性的變化。以前，我們對某些物質的發現是籠統的，比如說知道某種草藥有效，但無法聚焦到具體的分子層面。而青黴素的發現改變了這一點。我們從土壤或空氣中分離出某個菌，明確它可以產生某種物質。從青黴素開始，我們的研究就聚焦到了具體的單一物質。
正是這種研究正規化的轉變，開啟了上世紀三十年代的微生物探索浪潮。我們可以花很小的代價，比如從家裡後院挖一瓢土，在家中用簡單的培養裝置分離微生物。當時的大公司甚至鼓勵員工出差時隨手帶點土樣回來，還能報銷差旅費。
像青黴素這樣的物質，發現機率相對較高。還有許多抗生素，比如紅黴素、金黴素，這些如今幾乎被淘汰的藥物，當年可是輝瑞的明星產品，帶來了巨大的商業收益。
李豐：從歷史上看，這些發現奠定了許多製藥公司的起點。
劉天罡：沒錯，比如當年參與青黴素開發的公司就隨之發展為現代製藥企業。
這種研究正規化的變化極大地降低了研發成本，同時也大幅提高了研發成果的數量。每個公司都像是發現了一片新大陸。這種技術革命不僅改變了科研的方式，還帶來了工業上的巨大進步。
後來，有了基因工程，大家開始從基因層面研究這些微生物是如何合成目標產物。這一過程的推動力非常明顯，當自然進化的手段無法滿足需求時，我們就採用人為干預。比如，在合成天然產物時，如果知道某個微生物內有幾千個基因，其中有幾個是關鍵的，就可以增加這些基因的數量，去除那些會分解目標產物的基因，減少中間產物的生成，提高產物的純度。
這種研發方式大約從上世紀90年代到21世紀初在全球範圍內推行，掀起了一場革命。現在的工業菌種，基本已經完成了一次全面的迭代。
李豐：那用釀酒舉例，假設酒菌種比較少的情況下，我們是不是可以改良菌種，提高酒的產量，這樣就不需要擴建生產線，也可以得到更好、更純的酒。
劉天罡：沒錯，這個方式在青黴素的生產中得到了應用。青黴素剛被研發出來時，生產成本非常高，買一支青黴素的價格相當於一根金條。但現在青黴素製劑的成本甚至比輸液管還低。
李豐：玻尿酸也經歷了類似的過程。
劉天罡：對，不過玻尿酸的成本還沒達到青黴素那麼低廉的程度。目前，玻尿酸的市場體量和規模還遠達不到類似抗生素那種萬噸級別的生產需求。
李豐：確實，抗生素主要是解決更嚴重的疾病健康問題，而玻尿酸則是“錦上添花”型的產品。那在工業菌種基本完成一次全面迭代後，下一個階段是什麼？
劉天罡：到現在，對物質合成過程的認知，以及如何人為干預定向最佳化這個過程已經基本完成。接下來面臨的一個挑戰是，還有很多物質目前無法由人工合成，還需要從自然界獲取。比如熊膽，在治療肝病方面，熊去氧膽酸是一種剛需藥物，它的最佳成分仍然需要從熊膽中提取。但這種提取方式非常不人道，非常殘酷，需要活熊提供膽汁。
我們已經清楚了這些物質的形成路徑，但過去只能在自然界獲取，如今可以利用新技術構建一個全新的系統。
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基因工程對生物製造的影響：
下一個研究正規化即將來臨
李豐：你剛才提到，從上世紀六七十年代開始，人們對基因組學的理解逐步深入，包括酶的作用機制、基因片段的功能，再到後來改良菌種的階段，直接把普通菌株改造成“優等生”，甚至是“天才菌株”。在整個過程中，基因編輯技術的出現對生物製造業產生了什麼影響？
劉天罡：基因編輯的起點可以追溯到美國生物技術公司基因泰克（Genentech）。他們用基因工程的方法將人胰島素基因轉入到大腸桿菌中，從而實現了胰島素的合成，這成為一項開創性的技術，叫基因工程（Genetic Engineering）。但當時轉基因的能力非常有限，只能轉一個基因進去，讓菌株完成單一任務，比如生產胰島素蛋白。
隨著工具和技術的發展，現在我們不僅能轉一個基因進去，還可以把不需要的基因刪除，把幾十個基因片段組合到一起，讓它們協同工作，生成更復雜的產物。所以，今天的合成生物學已經從最初簡單的基因改造，發展到可以處理極其複雜的生物合成過程。
李豐：現在我們發現和使用的很多天然提取物，其實只是生物種類的一小部分，還有很多產物可能從未被發現和開發。從發現新物質的角度看，你認為生物製造和相關技術未來會走向怎樣的圖景？
劉天罡：這是個非常好的問題。回到天然產物的研究正規化，大約從100年前開始，人類從自然界的植物、動物或微生物中分離出單一物質來研究它的功能。這種研究正規化帶來了巨大的進步，我們可以提取原材料來鑑定並提純目標物質，評估它的功能。
到今天，人類大約已經發現了40萬種天然產物。放在整個世界的維度來看，這是個很小的數字，因為理論上，碳基分子的組合可以形成的物質數量是極其龐大的，就像銀河系裡的恆星數量和整個宇宙相比也只是很小的一部分。
其中，我們日常用到的大約只有5000種，包括降血糖、降血脂、抗腫瘤、抗生素等藥物，還有一些不常被注意的產物，比如葉綠素、番茄紅素，甚至是橡膠這種材料類的天然產物。
但目前，我們發現新物質的速度正在下降。即使我們擁有比過去更先進的技術手段，但就像挖礦一樣，這個我們看得見的礦已經被挖了100年了，研究人員探索的範圍也從家裡後院的土壤到南極、北極，甚至到外太空，由於樣本範圍的不斷縮小，這種天然產物的研究正規化在今天迎來了挑戰。但海洋其實是在等待進一步開發的。
李豐：前段時間，中國首艘大洋鑽探船“夢想”號正式入列，它可以連續航行120天以上，最大鑽深可達11000米。“夢想”號的入列是不是也可以幫助我們進一步擴大研究的範圍？
劉天罡：是的，除了傳統的探索方式，還有一種模式，就是在基因層面發現新物質。過去，我們需要先知道某種物質的存在，然後去提取它。而現在，我們可以用基因測序找到相關基因，即使這些基因暫時不活躍，甚至是在特定環境下才會發揮作用。
比如植物產生的驅蟲物質。我們不用刻意先讓蟲子去咬健康的植物，然後再去植物中提取驅蟲物質，可以透過基因測序，把物種的基因序列逐一破譯並收集，然後在實驗室裡將這些基因匯入微生物中從而產生相應的物質。我們甚至可以藉助AI，預測這些基因可能會合成出哪些新物質。
▲揭示艾蒿中高效驅蟲成分艾蒿醇
圖片來源：“Gene-directed in vitro mining uncovers the insect-repellent constituent from mugwort (Artemisia argyi)”
如果看到一種東西，我們無法用已有的知識積累去解釋，那它很可能是個全新的發現。還有一種情況，我們可以把已知的部分重新組合，製造出一個完全未知的產物或物質。新的技術以及新的工具平臺，正在催生一種全新的研究正規化。
李豐：這是不是和你剛才提到的一樣，當多種技術的進步一同達到一個臨界點後，研究正規化就會隨之發生變化？
劉天罡：是的，現在已經到了這個階段。
第一個是基因組大資料體量的龐大。我們遇到一個物種時，可能並不知道它生成物質的全部潛力，比如產生青黴素的真菌，它的基因組中還編碼了幾十種其他物質，而這些物質的功能可能包括生成氣味或風味等。大資料讓我們可以從基因組層面深入挖掘物質的潛力。現在的“挖礦”的範圍已經從傳統的土壤樣本轉移到了基因序列上，基因組序列已經被數字化儲存在資料庫中，變成了“線上礦藏”。
第二個是演算法和算力的提升。比如，AlphaFold 2和其他AI技術出現後，我們可以基於現有知識去預測未知的可能性，而不需要大量盲目的實驗。預測結果靠譜後再去實驗，實驗的效率會高很多。
第三個重大突破是實驗自動化技術的成熟。過去，一項技術的可複製性可能很差，實驗需要懂技術的博士生才能操作，效率非常低。我讀博士的時候，5年能完成一個專案就已經很不錯了。但現在，許多重複性的實驗工作可以由機器完成。機器不僅更高效，且結果更加可控和一致。
最後一個關鍵點是我們對微生物“舞臺”掌控能力的提升。
這些微生物是一種 “舞臺”。比如說，我們有一個高產青黴素的微生物，你可以去掉它的青黴素生產能力，生成和青黴素類似，但又不是青黴素的其他物質。我們預測到它可能會生成某些有價值的東西，這樣就可以利用這個微生物做“底盤”，釋放它的新能力。
現在，基因組大資料、AI預測演算法、自動化實驗技術和微生物底盤技術，這四大要素經過多年的積累到達了一個新高點，正好匯聚成一個新的研究正規化的起點。
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新正規化下的初步成果已經出現，
下一步，AI 會改變生物製造嗎？
李豐：我記得最初接觸合成生物學時，看到過一張非常複雜的圖，就像地鐵線路圖一樣，充滿了各種各樣的功能和路徑。結合你剛才講的發現過程，如果這些新技術逐步發展，導致研究正規化發生轉變，那麼在今天是否已經出現了一些初步的成果或者形態？
劉天罡：曙光已經出現了。以我們研究的萜類化合物為例，它是天然產物中非常重要的一類，大約佔到了天然產物的四分之一，目前已知的有8到10萬種。這類化合物的合成路徑相對通用，就像修了一條高速公路，而不同的出口通向不同的物質。
▲三萜生物合成
圖片來源：“Discovery of non-squalene triterpenes”
過去我們尋找植物或微生物，只能發現有限的物質。但現在，我們能夠用基因預測，識別那些尚未被理解或預測的物質，就可以進一步拓展這條“高速公路”，找到更多以前未被發現的出口。
正是這種研究正規化的改變，讓我們進一步擴充套件了那張原本已經非常複雜的“地鐵線路圖”。如果能夠將其轉變為工業化、可複製的過程，那麼“地圖”還會迅速擴張。
李豐：2024年諾貝爾獎有不少涉及AI的研究成果，比如AlphaFold的蛋白質結構預測。這類技術被認為是一個基座模型，具有廣泛適用性和強大的實用性。那麼，你覺得在合成生物學或生物製造領域，是否也可能出現類似的基礎AI計算模型或預測模型？還是說在這個領域中AI更多會被當作一個工具，大家各自基於特定的需求、資料和組學結果去使用？（延伸閱讀《AI for Science：站在科研正規化的轉折點上 | 峰瑞報告》）
劉天罡：我不是AI專家，但我覺得這兩種情形都在發生，而且理論上都是可行的。
從生命構成的角度來看，或許有希望研究出一個統一的大模型，可以被應用到很多領域。因為一些已知生命的基礎化學反應，比如葡萄糖的利用，不管是昆蟲、微生物，還是人類，其實都共用一套體系。
套用高速公路的比喻，主幹線是一樣的，只是分支會有所不同。所以從理論上看，建立一個通用模型是可行的。但是，誰能夠做出來並做好，這非常具有挑戰性。
關於第二種情形，我相信沒有人會排斥AI在具體研究領域中的應用。大家都願意去利用AI總結經驗性和歸納性的規律，幫助解決實際問題，但實際應用的效果取決於具體問題上的資料積累，以及如何利用AI有效應用這些資料。
在生物製造領域，特別是在酶這種催化劑的研究上，AI的應用可能會帶來巨大的變化，而且目前已經有所顯現。以前我們做酶改造，希望它的反應更快，減少副產物。2018年，諾貝爾化學獎的一半頒給了“酶的定向進化”的研究，這種方法可以在單位時間內製造大量可能性，再篩選出目標結果。但現在的AI可以梳理出更多的已知資訊，幫助我們發現變化的規律，精準地指導酶的設計和改造。這是一種完全不同的研究正規化。當前，這兩種方法還在並行發展，但未來理性化設計的方向可能會更有優勢，帶來更精準的結果。
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在生物製造領域，
中、美、歐各自的實力如何？
李豐：放眼全球，當下中國、美國和歐洲在生物製造或合成生物學方面的研究和產業能力，分別處於什麼位置？
劉天罡：整體來看，現在三方可以說是旗鼓相當，各有優勢。
從生產的角度，生物製作的成本主要來源於三方面：原材料、基礎設施和人力資源。從大宗產品來看，原材料佔據了大部分成本。如果規模做得足夠大，發酵工廠只需要很少的人管理，可以實現現代化、大規模的生產。所以，做大宗產品的關鍵在於如何降低原材料成本。
美國在原材料供應和能源成本上有優勢，他們生物質的量更豐富，在大宗產品上更具有優勢。生物質是指來自植物、動物或微生物的有機物質，可轉化為能源。
而中國的石油資源相對較少，但可以用其他方式彌補，比如國家大力發展的碳利用技術。我們在這個方向上需要重點發力，爭取在大宗產品的賽道上與其他國家競爭。
中國在中間類產品上具有優勢，比如天然產物類的生產製造。對大多數天然提取物而言，原材料成本大致是每公斤幾百塊到幾千塊，而且中間類產品的生產量較小，種類也較多，因此原材料成本佔比不會很高，主要成本在勞動力上。與歐洲和美國相比，中國的人工成本相對較低，生產具有成本優勢。
中間類產品既要求生產的精細化，也要求工廠具有一定的競爭力。中國目前工廠的規模和配置使得我們能夠與歐美競爭，因為歐美很難出現成千上萬家生物製造企業生產中間類產品。
但在高附加值領域，歐洲的優勢較為明顯。比如像減肥藥司美格魯肽的製造和研發，這類產品的生產成本較低，且大部分附加值體現在創新上，而不是生產過程。因此，在這些領域，歐洲仍擁有較強的原創性優勢，這也是我們需要大規模追趕的地方。
從整體投入來看，我對中國的未來非常有信心。我們有大量優秀的工程師和科研人員，還有穩定增長的教育和科研投入。未來，中國在生物製造領域有長遠的發展潛力。
李豐：從你目前的觀察來看，你覺得未來生物製造有哪些讓人激動的藍圖和大方向？
劉天罡：在大宗原料方面，我們可以看到一些即將發生的突破，特別是如何將一碳資源有效地轉化為生物質。
比如說將二氧化碳轉化為長鏈碳鏈，從二氧化碳生成一個二碳單位（如乙醇），集中捕獲、利用、轉化。如果這一領域實現突破，將讓生物製造在跟石油的競爭中佔據優勢。從理論上看，這是可行的，就像之前提到如何利用太陽能，即太陽能賦予一碳物質能量，並將一碳物質轉化為可用的能源物質。
李豐：這聽起來很有意思，像是一種重演或者加速演化的過程。地球早期也是從無機物開始，經過能量和環境的作用，包括溫度和壓力等長時間的刺激，逐步演化成有機物，進而形成複雜的生命體。
劉天罡：這是很激動人心的。如果這個突破能夠實現，就能為碳減排提供新的路徑。
至於天然產物領域，我們將原本依賴自然資源的獲取過程，轉變為可控的工業化發酵過程。前者從植物或動物獲取物質，後者利用發酵等技術解決某些物質的獲取問題，這種突破在一個個案例中逐步實現，正因為這些實際案例的成功，生物製造現在受到如此多的關注。
李豐：現在你做的研究和產業化中，有哪些讓人激動的進展或方向？
劉天罡：我們已經成功實現了幾十種植物來源產品的工業化生產。比如番茄紅素，這是一種40個碳原子的長鏈物質，會讓番茄呈現紅色，有很好的保健功能。過去它只能透過種植番茄來提取，但現在，我們用釀酒酵母合成，成本已經遠低於農業提取。這樣不僅改變了生產模式，還能更好地利用土地資源。番茄可以用來食用，而不是浪費在提取工藝上。
▲番茄紅素的產業化
圖片來源：合生科技
類似的案例還有很多。雖然現有的生產方式已經形成規模，也支援著整個行業的進步，但更激動人心的是未被發現的天然產物。我們目前發現了約40萬種物質，但未來還有多少？這些空白可以用新的研究正規化逐步填補。
現在，整個生物製造領域正處於一個“跑馬圈地”的階段，大家就像回到100多年前那個探索天然產物的時代。世界還有無數未知的物質等待被發現，這些物質並不是隨機產生的，它們在自然界中都是有功能的，只是當我們發現某種物質時，可能並沒有立刻意識到它的用途。
當這種物質積累得足夠多時，就會出現一條工業化的鏈條。就像瑞士擁有很多製藥廠，而製藥廠有一個大的相關產業是香精香料行業。人們在探索製藥物質的過程中，可能會發現一些物質沒有藥物活性，但有非常好的氣味，於是這些物質被轉用於香精香料行業。而如果再進一步研究，發現它還有殺蟲的活性，又可以轉向農藥領域。
這是一條物質利用的鏈條，我們發現的物質不是隻能用於某一種功能。當你發現了足夠多的物質，就可以用它們去滿足那些尚未被填補的需求。這是生物製造行業未來更廣闊的市場和探索空間。
/ 06 /
從教授到創業者的角色轉變中，
有什麼感悟？
李豐：身為創業者，你在做科技成果轉化和產業化時，有什麼心得和體會？特別是從教授到創業者的角色轉變過程中，你有什麼特別的感悟？
劉天罡：我最大的感悟是，做科學研究，尤其是應用基礎研究時，一定要貼近市場。很多時候，我們的成果轉化的結果不好，往往是因為我們並不知道市場需要什麼。
不少人選擇跟隨文獻熱點，重複別人已經做過的事情，試圖在現有方向上做得更好。其實，如果能夠選擇一些尚未被解決的問題，可能會以更小的代價獲得更大的成功。而這些問題往往來自於實際的工業需求和市場反饋，貼近市場需求做科研，才會事半功倍。
李豐：確實不要閉門造車。那在這麼多年從事科研和產業化的過程中，你覺得哪些階段或時間節點是最困難的？這些困難是由什麼原因造成的？
劉天罡：不同階段肯定有不同的困難。讀博士期間，最大的難點是解決問題的能力不足。你可能知道問題在哪裡，但沒有掌握解決問題的方法和思路。
到了博士後階段，如何選擇研究方向則成為關鍵，它會直接決定你職業發展的軌跡。在同樣的努力程度下，選擇了不同的課題或方向，你可能就會進入一個完全不同的處境。
然而，對於整個科研過程來說，最難的階段是剛開始建立課題組和實驗室的那幾年。當時，你需要平衡很多事情，要做到“既要又要還要”：既要想辦法獲得研究經費，又要靜下心來帶學生，還要選擇研究方向。我認為，那個階段是所有年輕人面臨發展時最重大的問題。
但就像我前面說的，如果你能在那個階段找到一個別人尚未解決的問題，而這個問題恰好是市場上存在的痛點，那麼你成功的機率會大很多。相反，如果進入一個已經高度內卷的研究方向，在資源有限的情況下，競爭會更加激烈，你的發展也會更為艱難。
李豐：非常理解。自從國家把生物製造列入未來產業規劃之後，你能感受到這一政策對你或者行業有什麼影響嗎？另外，你覺得現在不管是做科研還是做企業，你最需要的合作或資源型別是什麼？
劉天罡：第一個問題，我能明顯感覺到，2024年以來，大家對生物製造領域越來越重視，也越來越關注。
第二個問題，我們現在最需要的是應用的出口，即更多的需求，而且這種需求必須是確定的。我們把一個東西做出來其實不難，難的是做出來的東西能不能形成閉環，能不能形成一個產業規模。你做出來的東西要能賣出去，最好是生產多少就能賣多少，但往往在實際中，這個通路不暢通。
李豐：明白。這不僅是一個需求問題，還涉及到上下游的生產工藝、利益鏈條的構成等問題。比如，當原有的技術貴、少、不穩定或供應分散時，市場有動力去尋找替代方案。這種替代方案需要價格合理、供應穩定且純度和效率高，但真正找到這樣的機會並滿足它還是很難的，對吧？
劉天罡：是的，你不僅要抓住市場的強烈需求，還要在需求被滿足之前快速找到切入點，把事情做成。
李豐：從你的個人理想來看，不論是科研、科學，還是公司研發，如果站在更長遠的時間軸上，你希望最終能做成什麼事情或者實現什麼目標？
劉天罡：從公司層面來說，中國目前還沒有一家企業能夠達到西方大的天然產物公司的水平。像輝瑞、拜耳，這些公司最初是從發現天然產物開始，一步步從明星分子拓展到各個方向。
過去，我們錯過了這個發展過程。當全球都在“挖礦”時，我們並未參與，確實錯失了一些機會。
然而，現在由於技術迭代和積累，以及新機會的出現，這種錯過的差距已經在一定程度上縮小了。新的技術讓我們回到了相對平等的起跑線上。當然，全球在各個方面仍存在差異，有些地區在AI計算技術上更先進，有些地區在底盤技術積累上更有優勢。但整體來看，大家的能力差距並沒有非常懸殊。
現在，關鍵在於，誰能在新的研究正規化上跑得更快。誰擁有足夠多的化合物，誰能生產足夠多的產品，誰就可能在未來快速成長，佔據優勢。
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