在我們身體的微觀世界裡，細胞無時無刻不在進行著複雜而有序的活動。細胞之間的通訊就像一場精確的資訊傳遞交響樂，對維持生命活動的正常運轉至關重要。而細胞外囊泡（EVs），作為細胞間通訊的重要信使，在眾多生理和病理過程中都發揮著不可或缺的作用。它們參與了免疫調節、組織修復、腫瘤發展等諸多過程，與我們的健康息息相關。然而，目前我們對細胞外囊泡的認識還遠遠不夠，這個微小的世界裡仍隱藏著許多未知等待我們去探索。
近日，Nat Cell Biol上發表的一項研究Blebbisomes are large, organelle-rich extracellular vesicles with cell-like properties發現了一種全新的細胞外囊泡——blebbisomes（暫譯為“起泡小體”），這一發現為細胞間通訊的研究開闢了全新的道路。
起泡小體的形態與結構
研究人員在深入探索細胞釋放的囊泡和奈米顆粒時，發現了一群與眾不同的大型細胞外囊泡，因其具有顯著的膜泡狀運動，故而命名為起泡小體。
起泡小體在細胞外囊泡家族中體型龐大，平均直徑達10 μm，最大可至20 μm ，遠超其他已知的細胞外囊泡。透過高解析度顯微鏡觀察發現，起泡小體具有特殊的膜結構，其表面呈現出動態的泡狀起伏。內部結構更是複雜，包含線粒體、內質網、高爾基體、核糖體、溶酶體等多種細胞器。線粒體不僅數量豐富，而且透過特定的染色實驗和功能檢測證實其功能完備，能為起泡小體的各種活動提供充足能量，維持其活躍的生理狀態。
圖 1：起泡小體形成時含有功能正常的線粒體
圖 2：起泡小體在蛋白質水平上與其他細胞外囊泡不同
雙向運輸功能
在功能方面，起泡小體展現出獨特的雙向運輸能力。研究人員透過標記純化的小型細胞外囊泡，然後與起泡小體共同孵育，利用先進的成像技術觀察到，起泡小體能夠攝取細胞外環境中的這些小型細胞外囊泡，實現物質的吸收和積累。
與此同時，起泡小體內部含有多泡內體等結構，且具備分泌相關蛋白，這表明它還可以分泌外泌體和微泡。這些分泌的囊泡中包含多種生物活性分子，能夠參與細胞間的物質交換和資訊傳遞，在細胞外環境中發揮著關鍵作用。
圖 3：起泡小體攝取細胞外囊泡
廣泛的細胞來源
起泡小體的產生並非侷限於特定的細胞型別。研究人員對多種細胞進行研究，發現無論是正常的人體細胞，如結腸成纖維細胞和心肌細胞，還是癌細胞，像乳腺癌細胞、結直腸癌細胞和黑色素瘤細胞，都具備釋放起泡小體的能力。
在體內實驗中，將黑色素瘤細胞植入斑馬魚胚胎後，利用顯微鏡技術觀察到這些細胞會釋放起泡小體；對正常小鼠的骨髓進行提取和分析，也檢測到了起泡小體的存在。這一系列實驗充分表明，起泡小體的形成是一種普遍的細胞現象，在正常生理過程和疾病發生髮展中都可能發揮作用。
與腫瘤免疫的關聯
此外，研究還發現，癌症來源的起泡小體含有大量免疫逃逸和抑制性免疫檢查點蛋白，包括PD-L1、PD-L2、B7-H3等。透過免疫印跡等實驗技術，不僅確定了這些蛋白的存在，還對其含量進行了定量分析。
結果顯示，MDA-MB-231乳腺癌細胞來源的起泡小體中，PD-L2、VISTA和HLA-E等蛋白的含量顯著高於相應的大、小細胞外囊泡。這些蛋白能夠抑制免疫系統對腫瘤細胞的攻擊，幫助腫瘤細胞逃避免疫監視。比如，腫瘤細胞來源的起泡小體攜帶的PD-L1蛋白，可以與T細胞表面的受體結合，抑制T細胞的活性，使腫瘤細胞得以逃避T細胞的識別和殺傷，這一發現為腫瘤免疫逃逸機制的研究提供了新的關鍵線索。
圖 4：體記憶體在類似起泡小體的細胞外囊泡且其含有免疫檢查點配體
這項關於起泡小體的研究極大地豐富了我們對細胞外囊泡家族的認識，為細胞間通訊的研究指明瞭新的方向，同時也為疾病的診斷和治療提供了新的潛在靶點。
隨著對起泡小體研究的不斷深入，我們有望更深入地瞭解其在生理和病理過程中的詳細機制，這將為開發新型治療方法奠定堅實的理論基礎。例如，針對癌症來源的起泡小體中免疫檢查點蛋白的研究，可能會為腫瘤免疫治療帶來全新的策略和突破。
當然，目前我們對起泡小體的認識還處於起步階段，仍有許多未知等待我們去探索。起泡小體在不同疾病中的具體作用機制是什麼？是否存在不同的亞型？如何實現對其功能的精準調控？這些問題都需要科研人員進一步深入研究。相信在科研人員的不懈努力下，我們對起泡小體的瞭解會越來越深入，未來有望將這些研究成果轉化為實際的醫療手段，為人類健康帶來更多的希望。讓我們共同期待細胞外囊泡領域取得更多的突破，推動醫學發展邁向新的高度，為生命健康保駕護航。
參考文獻：
Jeppesen DK, Sanchez ZC, Kelley NM, et al. Blebbisomes are large, organelle-rich extracellular vesicles with cell-like properties. Nat Cell Biol. Published online February 21, 2025. doi:10.1038/s41556-025-01621-0
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