大家好，今天給大家介紹一下近幾年大火的翻譯後修飾的最新研究思路，蛋白質作為生命體活動的載體和功能執行者，其結構往往受到翻譯後修飾的調控。蛋白質翻譯後修飾（PTMs）是指在蛋白質完成翻譯後，透過相關的酶催化或特定的化學反應對蛋白質進行化學改變的過程。PTMs根據時空調控動態改變氨基酸的性質、空間構象、活性和穩定性等，進而賦予蛋白質功能和結構的多樣性。
常見的PTMs包括磷酸化、甲基化、乙醯化、泛素化、糖基化等，隨著高通量組學技術與高靈敏質譜技術的不斷更新，新型的翻譯後修飾逐漸被相繼報道。迄今為止，已發現了六百多種型別的蛋白質修飾，多數PTMs是動態可逆的。PTMs的異常可能引起蛋白質活性的改變和蛋白質生物學功能的喪失，細胞功能發生紊亂，從而導致疾病的發生和發展。
我們來看一下幾種翻譯後修飾的最新思路：
目的： 腸上皮化生 （IM） 的存在是胃癌的危險因素。然而，IM本身是癌前病變還是癌前癌變仍存在爭議。在這裡，我們旨在透過分析表觀遺傳改變來探索IM的癌前性質。
設計：EPIC BeadArray 使用阿爾新藍染色分離的 IM 隱窩進行全基因組 DNA 甲基化分析。使用 IM 粘膜對 H3K27ac 進行染色質免疫沉澱測序，並透過測序對轉座酶可及染色質進行單細胞測定。在正常細胞中使用Tet-on基因表達系統誘導NOS2。
結果：IM 隱窩具有不同於非 IM 隱窩的甲基化譜，在啟動子 CpG 島（包括腫瘤抑制基因的島）中顯示出廣泛的 DNA 高甲基化。此外，IM特異性甲基化特徵，即表觀遺傳足跡，存在於一小部分胃癌中，其發生率高於預期，並表明與良好的總生存期有關。IM類器官具有顯著高的NOS2表達，正常細胞中NOS2的誘導透過增加DNA甲基轉移酶活性加速誘導異常DNA甲基化，即表觀遺傳不穩定性。IM粘膜顯示動態增強子重程式設計，包括參與較高NOS2表達的區域。NOS2在IM細胞中具有開放染色質，但在胃細胞中沒有，並且IM細胞具有腫瘤抑制基因的頻繁閉合染色質，表明其甲基化沉默。IM 衍生類器官中的 NOS2 表達被白細胞介素-17A（一種由細胞外細菌感染分泌的細胞因子）上調。
結論：IM細胞被認為具有癌前病變性質，可能增加轉化為癌細胞的機會，並且由於NOS2表達異常而加速DNA甲基化誘導。
Gasdermin D （GSDMD） 是炎症小體啟用下游細胞因子分泌和焦亡的常見效應子，先前被證明在炎性半胱天冬酶裂解後形成大跨膜孔以產生 GSDMD N 末端結構域 （GSDMD-NT）1,2,3,4,5,6,7,8,9,10.在這裡，我們報告了 GSDMD Cys191 是 S-棕櫚醯化，並且棕櫚醯化是孔形成所必需的。S-棕櫚醯化不影響 GSDMD 裂解，線粒體產生的活性氧 （ROS） 增強。裂解缺陷型 GSDMD （D275A） 在炎症小體刺激或用 ROS 啟用劑治療後也會被棕櫚醯化並引起細胞焦亡，儘管效率不如棕櫚醯化 GSDMD-NT。棕櫚醯化但不是未棕櫚醯化的全長 GSDMD 誘導脂質體洩漏並形成結構類似於低溫電子顯微鏡顯示的 GSDMD-NT 孔的孔。ZDHHC5 和 ZDHHC9 是介導 GSDMD 棕櫚醯化的主要棕櫚醯轉移酶，其表達透過炎症小體啟用和 ROS 上調。其他人類 gasdermins 也在其 N 末端被棕櫚醯化。這些資料挑戰了裂解是GSDMD啟用的唯一觸發因素的概念。他們認為，可逆棕櫚醯化是 GSDMD-NT 和完整 GSDMD 形成孔隙的檢查點，可作為啟用該成孔家族的一般開關。
NLRP3 炎症小體的完全啟用需要兩個連續訊號：一個啟動訊號，然後是第二個組裝訊號。多項研究表明，這兩個訊號觸發 NLRP3 的翻譯後修飾 （PTM），影響炎症小體的活性，然而，第二個訊號誘導的 PTM 表徵不太清楚。在這裡，我們表明組裝訊號涉及 NLRP3 在賴氨酸 24 位點的乙醯化，這對於 NLRP3 的寡聚化和實際組裝很重要，而不會影響其向分散的反式高爾基體網路 （dTGN） 的募集。因此，NLRP3-K24R敲入小鼠的NLRP3炎症小體啟用受損。我們將 KAT5 鑑定為能夠乙醯化 NLRP3 的乙醯轉移酶。髓系細胞中的 KAT5 缺陷和 KAT5 酶活性的藥理學抑制在體外和體內都減少了 NLRP3 炎症小體的啟用。因此，我們的研究揭示了NLRP3寡聚化和完全啟用的關鍵機制，併為KAT5-NLRP3軸的治療靶向奠定了原理證明。
賴氨酸乳醯化是一種翻譯後修飾，將細胞代謝與蛋白質功能聯絡起來。在這裡，我們發現AARS1作為乳酸感測器起作用，介導腫瘤細胞中的全域性賴氨酸乳醯化。AARS1 與乳酸結合並催化乳酸-AMP 的形成，然後將乳酸轉移到裂解受體殘基。蛋白質組學研究揭示了大量的 AARS1 靶標，包括 p53，其中 DNA 結合域中的賴氨酸 120 和賴氨酸 139 被乳酸化。攜帶組成型乳醯化賴氨酸殘基的 p53 變體的生成和利用表明，p53 的 AARS1 乳醯化阻礙了其液-液相分離、DNA 結合和轉錄啟用。AARS1 表達和 p53 乳醯化與攜帶野生型 p53 的癌症患者的不良預後相關。β-丙氨酸破壞乳酸與 AARS1 的結合，減少 p53 乳醯化，並減輕動物模型中的腫瘤發生。我們提出 AARS1 透過將腫瘤細胞代謝與蛋白質組改變偶聯來促進腫瘤發生。
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