深圳灣實驗室系統與物理生物學研究所副所長、資深研究員周耀旗
導讀
5月9日，AlphaFold 3重磅問世，準確性遠超以往水平。在很多學者看來，這相當於給他們“戴上一副高畫質眼鏡”，對生物分子系統結構進行更準確的預測。
此次釋出的AlphaFold 3能預測蛋白質與其他蛋白質、核酸、小分子、離子、修飾蛋白質殘基的複合物，以及抗體-抗原的相互作用，準確性顯著超過當前的預測工具。
我們第一時間聯絡深圳灣實驗室系統與物理生物學研究所副所長、資深研究員周耀旗老師，早在去年11月，周耀旗透過對Deepmind與Isomorphic Labs 共同釋出了的新聞稿對新一代AlphaFold模型：AlphaFold3進行評論，他指出“AlphaFold3改變了以前AlphaFold2只能用於蛋白質結構預測的侷限性，而使它能夠預測跟其它分子的複合物結構，包括小分子配體、多肽、多糖、蛋白質、核酸（DNA 和 RNA）以及含有翻譯後修飾（PTM）的生物分子，可以說是包羅永珍了。”可以說，提早就預判了AlphaFfold3的主要特點。
不過在他看來，“AlphaFold3相比於alphaFold2，雖然在演算法改變不小，但精確度變化不大，也反應出蛋白質結構預測到了一個瓶頸。” 將其應用於抗體設計、藥物開發，仍有不少短板。
有關周耀旗研究員對AlphaFfold3的進一步評論，盡請關注近期我們將推送的影片解讀。
深究科學｜撰文
問：目前，全球有哪些蛋白結構預測平臺？它們的技術邏輯能否簡單介紹下？
周耀旗：在AlphaFold2問世之後，全球跟進出現了許多端到端的預測平臺，包括RoseTTAFold， RGN2，OmegaFold, ESMFold等。
這些方法的技術邏輯跟AlphaFold2相比，沒有重大的創新，主要圍繞著改進進化資訊的提取，特別是蛋白質語言模型的使用，可以對那些沒有太多天然同源序列的蛋白質結構預測進行改進。在最近的2022年第15屆蛋白質結構雙盲預測比賽中，前幾名的方法都是利用了AlphaFold2的預測結果，沒有什麼大的進展。而AlphaFold3相比於alphaFold2，雖然在演算法改變不小，但精確度變化不大，也反應出蛋白質結構預測到了一個瓶頸。
問：AlphaFold 3出現後，您的第一反應是什麼，後面會有哪些進展？
周耀旗：對我眼睛一亮的地方是它的通用性，不再侷限於蛋白質，而是可以應用於其他生物高分子、小分子配體、高分子修飾、以及蛋白質和它們的複合物結構。通用、多模態模型是目前的一個大趨勢，這些模型能夠處理和理解來自多個不同模態，例如文字、影像、語音等的資訊，使它們在解決各種複雜任務時具有更強大的能力。主要方法是整合多種資料型別，從而擴大可以用來訓練的資料，處理更加複雜的應用和任務。對於AlphaFold3而言，還有很多改進的餘地。例如，在蛋白質結構預測上，AlphaFold3跟AlphaFold2一樣，如果天然同源序列不多的話，預測結構的準確度會大幅度下降。
最近，我們的一個工作是用高通量實驗方法來產生人工的同源序列，並初步取得很好的效果。但是，真實的、物理的蛋白質結構摺疊並不需要同源序列來輔助，是自己單個序列來摺疊的。所以怎樣實現單序列結構預測仍舊是一個任重道遠的任務。它在蛋白質複合物、抗體結構的準確性只是比目前最好的預測複合物方法提高了不少，還沒有達到2020年AlphaFold2對蛋白質單體結構這樣一個高精度的預測。所以可以說，革命尚未成功，大家還需努力。
問：您覺得下一步蛋白結構預測系統如何發展？它是否能真正應用於抗體設計、藥物開發？
周耀旗：我認為最終的蛋白質結構預測系統應該是一個物理原則感知的模型，這樣可以減少的訓練資料量的依賴，對高質量同源序列的要求，更重要的是可以更好地提供功能預測的準確度，包括抗體的設計和藥物的開發。AlphaFold3在預測抗體結構的時候，就引進了物理因素來對預測的抗體結構進行排序。
現階段，AlphaFold的結構預測是不是已經能夠進行全新藥物分子的發現，還有不少爭議。雖然AlphaFold3能夠預測一些已知小分子配體的蛋白複合結構，並不一定表明它能夠區分有蛋白質功能抑制能力的和沒有抑制能力的分子，很明顯大多數預測結構的精確度還不夠。更重要的是，它不能夠準確預測相互作用親和力。對於抗體或者抑制多肽/蛋白質的設計，我更加樂觀一些，因為現在已經有一些成功的例子，只不過成功率還比較低，相信未來會得到更大的改進。
周耀旗簡介
深圳灣實驗室系統與物理生物學研究所，資深研究員，副所長
簡介:
2021至今，深圳灣實驗室，資深研究員，副所長
2013-2021，澳大利亞格里菲斯大學，終身正教授
2006-2013，美國印第安納普渡大學，終身正教授
2004-2006，美國紐約州立大學布法羅分校，終身副教授
2000-2004，美國紐約州立大學布法羅分校，助理教授
1995-2000，美國哈佛大學，Martin Karplus組博士後
1990，美國紐約州立大學石溪分校，化學物理博士
1984，中國科學技術大學化學物理系，學士
周耀旗教授長期在結構生物資訊學方面工作，曾經多次在國際結構預測和功能預測比賽中名列前茅。周教授從0到1的原始創新包括基於AI的蛋白質設計和主鏈連續二面角預測。其中連續二面角預測為AlphaFold2最終透過對角度和距離的預測過渡到蛋白質結構的高精度預測提供了關鍵的一環。到目前為止共發表同行評審的論文240多篇，包括Nature、NatureMethods 等國際知名期刊。谷歌學者總引用16,000餘次，H因子68。
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